To bardzo dobre wiadomości dla ogromnej grupy pacjentów. Praktycznie zawsze słyszy się o niezwykle niekorzystnym rokowaniu w przypadku opisanego w artykule nowotworu. Jak widzimy sporo jest jeszcze do zmiany w kwestii terapii raka trzustki. Z pewnością ważne jest aby został on zdiagnozowany na możliwie najwcześniejszym stadium, co zwiększa szanse chorego na przeżycie. Jak czytamy ważne jest również do jakiego ośrodka trafia dany pacjent. Dobrze jest aby istniała możliwość skierowania pacjenta do placówki medycznej, która jest w stanie zapewnić najlepszą opiekę jeżeli chodzi o dany nowotwór. Z pewnością na przestrzeni lat ten problem uda się szczegółowo dopracować i docelowo rozwiązać.

Bardzo ciekawy artykuł. Rozwój około 10% przypadków raka trzustki jest związany ze stwierdzoną predyspozycją genetyczną do tego nowotworu. Najczęściej spotyka się pacjentów z rodzinnym występowaniem raka trzustki, które jest rozpoznawane, gdy wśród członków jednej rodziny na raka trzustki zachorowało dwóch lub więcej krewnych pierwszego stopnia. Ryzyko raka trzustki w takiej sytuacji wzrasta wraz z liczbą krewnych dotkniętych rakiem trzustki (nawet 32-krotnie), gdy chorowało 3 lub więcej członków rodziny i gdy zachorowania dotyczyły osób przed 50. rokiem życia. Również krewni pierwszego stopnia chorych na sporadycznego (tj. bez uchwytnej przyczyny genetycznej) raka trzustki mają umiarkowanie podwyższone ryzyko raka trzustki w porównaniu z ogólną populacją. Zwiększone ryzyko raka trzustki występuje również w niektórych zespołach genetycznych, zwykle związanych z zachorowaniami także na inne nowotwory. Najnowsze badania wskazują, że długotrwała cukrzyca, głównie typu II, oraz cukrzyca ciężarnych podwyższają ryzyko raka trzustki (istnieją jednak obserwacje, w których nie wykazano takiego związku). Cukrzyca często towarzyszy rakowi trzustki i zdarza się, że świeżo rozpoznana cukrzyca może być jego pierwszym objawem (prawdopodobnie rak trzustki wydziela substancje hamujące działanie insuliny). Wstępne badania sugerują, że niektóre środki przeciwcukrzycowe (metformina) mogą zapobiegać rakowi trzustki. Przewlekłe zapalenie trzustki rozpoznaje się wówczas, gdy w wyniku rozmaitych czynników (np. alkoholu) dochodzi do trwałego stanu zapalnego trzustki z następowym włóknieniem i zanikiem miąższu trzustki, czego konsekwencją jest utrata możliwości wydzielniczych i niewydolność trzustki. Po wielu latach trwania choroby, zapewne wskutek przewlekłego zapalenia, częściej dochodzi do powstania raka trzustki. Równoczesne palenie papierosów przyspiesza zarówno niszczenie miąższu trzustki, jak i zwiększa ryzyko raka trzustki. Dziedziczne zapalenie trzustki jest genetyczną chorobą, w której dochodzi do częstych ataków zapalenia trzustki i w ostateczności dochodzi do rozwoju zapalenia przewlekłego i niewydolności. Osoby z dziedzicznym zapaleniem trzustki mają istotnie podwyższone ryzyko raka tego organu (zwłaszcza po 50. roku życia), które w ciągu życia wynosi około 40%. Objawy raka trzustki występują zazwyczaj późno, gdy nowotwór jest już zaawansowany. Symptomy raka trzustki wynikają zarówno z miejscowego działania guza (np. ucisku na sąsiednie struktury), powstania odległych przerzutów, jak i ogólnego wpływu choroby nowotworowej na organizm. W guzach neuroendokrynnych, hormonalnie czynnych występują (omówione poniżej) zespoły kliniczne wynikające z nadmiernej sekrecji hormonów. Należy podkreślić, że wiele objawów obserwowanych w raku trzustki stwierdza się w innych chorobach, także nienowotworowych. Po leczeniu wymagane są regularne badania lekarskie w celu wczesnego wykrycia ewentualnego nawrotu choroby. Jest też grupa pacjentów, u których długotrwale (np. aż do postępu choroby) prowadzi się różne formy leczenia. Po leczeniu u części osób mogą pojawić się związane z procesem leczenia objawy i choroby (np. cukrzyca po usunięciu trzustki), wymagające stałej terapii. Inne objawy niepożądane mogą ustąpić samoistnie lub po krótkim okresie leczenia. Nowotwory trzustki to w większości przypadków choroba postępująca o ciężkim, wyniszczającym przebiegu. Pacjent i jego rodzina z reguły potrzebują stałego wsparcia i pomocy zarówno od prowadzącego onkologa, jak i od zespołu medycyny paliatywnej, a często wymagają również opieki ze strony psychoonkologa. Nie ma skutecznej metody zapobiegania nowotworom trzustki. Zdrowy styl życia, przede wszystkim niepalenie papierosów i nienadużywanie alkoholu, niedopuszczanie do otyłości, rekreacyjne uprawianie sportów i regularne ćwiczenia fizyczne, dieta bogata w warzywa i owoce, a uboga w czerwone, przetworzone mięso, mogą zmniejszyć prawdopodobieństwo wystąpienia i rozwoju raka trzustki.

Zgodnie z danymi, które zostały zaprezentowane przez ekspertów ze stowarzyszenia United European Gastroenterology – rak trzustki stanie się w 2022 roku trzecim największym zabójcą wśród nowotworów złośliwych na terenie Unii Europejskiej. Szacuje się, że więcej osób będzie umierać na złośliwe nowotwory trzustki aniżeli na raka piersi. Tymczasem możliwości terapeutyczne oraz skuteczność leczenia raka trzustki niewiele zmieniły się od kilkunastu lat. Pojawiają się nowe leki, ale ich długotrwałe efekty działania pozostają niezadowalające. Dodatkowo, zaledwie 10-15% chorych jest zdiagnozowanych z chorobą w I lub II stadium zaawansowania, co umożliwia zastosowanie radykalnej resekcji i bardziej efektywne leczenie raka trzustki. Najczęstszym rodzajem raka trzustki jest gruczolak przewodowy (85-90% przypadków), który w zdecydowanej większości ma charakter sporadyczny i występuje najczęściej w 6 i 7. dekadzie życia. Rak trzustki lokalizuje się z reguły w jej prawej części (głowa, szyja, wyrostek haczykowaty), w ok. 10% przypadków w trzonie, a w 8% w ogonie trzustki. Czasami zajmuje kilka okolicznych lokalizacji anatomicznych lub całą trzustkę. Przerzuty odległe dotyczą najczęściej wątroby, rzadziej płuc, opłucnej, otrzewnej ściennej, kości, nadnerczy, nerek czy skóry. Objawy raka trzustki często są niecharakterystyczne i należą do nich: ból brzucha, osłabienie apetytu, uczucie pełności po posiłku, nudności. Zwykle bezbolesna żółtaczka mechaniczna wskazuje na lokalizację nowotworu w okolicy głowy trzustki lub brodawki Vatera. Narastające bóle z promieniowaniem do pleców lub łopatki, pozwalają przypuszczać, że guz zlokalizowany jest w trzonie lub ogonie trzustki. Ze względu na zaburzenie czynności wydzielniczej trzustki, mogą pojawić się biegunki tłuszczowe, zespół złego wchłaniania lub cukrzyca. Część pacjentów prezentuje tzw. zespoły paranowotworowe (czyli objawy lub zespoły objawów towarzyszących nowotworowi): nawracająca zakrzepica żył powierzchownych (tzw. zespół Trousseau) lub żył głębokich, zespół zapalenia tkanki podskórnej i zapalenia stawów z eozynofilią czy podwyższony poziom płytek krwi lub leukocytów. Potwierdzenie wystąpienia nowotworu uzyskuje się poprzez wykonanie takich badań jak: USG jamy brzusznej, tomografia komputerowa, EUS (Ultrasonografia endoskopowa), biopsja cienkoigłowa i laparoskopia diagnostyczna (pobranie tkanki do badania z użyciem laparoskopu bezpośrednio z trzustki), ultrasonografia laparoskopowa (badanie USG trzustki z użyciem laparoskopu) oraz rezonans magnetyczny. Badania te pozwalają stwierdzić obecność samego nowotworu oraz poznać stopień jego zaawansowania. Ponadto poznajemy, czy inne narządy nie zostały zaatakowane przez komórki nowotworowe trzustki. Wówczas wykonuje się również oznaczenia markerów nowotworowych. Naukowcy szacują, że w 2025 roku nastąpi wzrost liczby zgonów z powodu tego nowotworu aż o 50%, w porównaniu z rokiem 2010. Niepokojące jest, że leczenie zaawansowanego raka trzustki nie poprawiło znacząco swojej skuteczności od blisko 40 lat. Dużym wyzwaniem pozostaje również precyzyjne określanie grupy pacjentów, która będzie mogła odnieść korzyść z użycia nowych terapii w leczeniu raka trzustki. Dla części chorych ich zastosowanie może oznaczać wydłużenie życia o kilka miesięcy, dla innych nawet o dwa lata. Niestety, raka trzustki można wyleczyć tylko w najwcześniejszym stadium choroby. Po jej ujawnieniu, wykonuje się zabieg chirurgiczny usunięcia fragmentu trzustki wraz guzem nowotworowym. Nie ma dziś na świecie innych metod leczenia raka trzustki. Niestety, 80 proc. chorych trafia do onkologa w zaawansowanym stadium choroby, a wtedy możliwe jest tylko leczenie paliatywne, czyli maksymalna poprawa jakości życia i łagodzenie objawów nowotworu. W tym celu wykonuje się zabiegi chirurgiczne polegające na zniszczeniu nerwów splotu trzewnego, co znosi ból nowotworowy. Jeżeli nie można zniszczyć chirurgicznie nerwów splotu trzewnego, jak najwcześniej rozpoczyna się podawanie pochodnych morfiny. Możliwe jest też przeprowadzenie chirurgicznych zabiegów odbarczających drogi żółciowe i przewód pokarmowy. Polegają one na połączeniu dróg żółciowych (przewodu żółciowego lub pęcherzyka żółciowego) z jelitem. Osobną grupę pacjentów stanowią chorzy z nieresekcyjnym rakiem trzustki bez przerzutów odległych. Zgodnie z zaleceniami ESMO powinno się podawać takim osobom paliatywną chemioterapię, jako próbę leczenia przedoperacyjnego z intencją umożliwienia wykonania po 2-3 miesiącach chirurgicznej operacji radykalnej. Ze względu na charakterystyczny przebieg choroby, niezwykle istotną rolę w leczeniu raka trzustki odgrywa postępowanie wspomagające. Zalicza się do niego m.in. stosowanie leków przeciwkrzepliwych (heparyny drobnocząsteczkowe). Bardzo ważne jest leczenie przeciwbólowe – leki można podawać doustnie (np. morfina) lub w postaci systemów transdermalnych (fentanyl, buprenorfina). W leczeniu bólu przebijającego coraz powszechniejsze stają się preparaty do stosowania donosowego lub przezśluzówkowego. Z powodu częstego współistnienia niedożywienia, które w wielu przypadkach utrudnia lub uniemożliwia leczenie przyczynowe, istotna jest ocena żywieniowa i ewentualne włączenie leczenia żywieniowego. Z powodu zaburzonej funkcji narządu lub całkowitego usunięcia trzustki, w wielu sytuacjach niezbędna jest suplementacja enzymów trzustkowych, a także leczenie pojawiającej się cukrzycy. Konieczne jest również leczenie innych schorzeń współistniejących. Rak trzustki rozwija się cicho i podstępnie, dlatego też ważne jest wykonywanie raz w roku ultrasonograficznego badania jamy brzusznej – w szczególności po 60. roku życia, ponieważ ryzyko zachorowania zwiększa się wówczas kilkukrotnie. Do dziś medycyna nie znalazła technik laboratoryjnych, które wykrywałby raka trzustki w jego najwcześniejszym stadium i które pozwalałyby na szybką interwencję i całkowite wyleczenie. Dlatego tak ważna jest profilaktyka! Ważny wpływ na ryzyko wystąpienia raka trzustki mają predyspozycje i obciążenie genetyczne. Osoby, u których w rodzinie wystąpił nowotwór trzustki mogą rozważyć wykonanie testów genetycznych. Testy można połączyć z badaniami obrazowymi, takimi jak rezonans magnetyczny (MR), tomografia komputerowa (TK) czy ultrasonografia (USG). Systematyczne wykonywanie kontrolnych badań obrazowych (w szczególności USG i MR, które nie obciążają pacjenta promieniowaniem) oraz zachowanie wzmożonej „czujności onkologicznej” daje szansę na wykrycie choroby we wczesnym stadium u pacjentów z genetycznymi predyspozycjami do zwiększonego ryzyka zachorowania na nowotwór trzustki.

Nowotwór trzustki jest obecnie jednym z najbardziej śmiertelnych nowotworów, wskaźnik 5-letniego przeżycia wynosi w jego przypadku zaledwie 10 proc. Wynika to z faktu, że zazwyczaj jest rozpoznawany w zaawansowanym stadium, a także z braku powszechnych i skutecznych badań przesiewowych. Przez ostatnie trzy dekady stwierdzono przeszło dwukrotny wzrost zapadalności i umieralności na świecie. Uważa się, że obciążenie tą chorobą będzie wzrastać wraz ze wzrostem oczekiwanej długości życia. Rak trzustki jest nowotworem złośliwym, opornym na leczenie i dającym niespecyficzne objawy. Wykrywa się go najczęściej w zaawansowanej fazie choroby, kiedy możliwe jest już wyłącznie leczenie paliatywne. Rak trzustki nie daje żadnych charakterystycznych objawów, ale istnieją pewne sygnały alarmowe, które mogą świadczyć o pojawieniu się tej choroby. Są to przede wszystkim żółtaczka (występuje ona u niemal 90 proc. chorych na raka trzustki), gwałtowny spadek masy ciała oraz bóle nasilające się między innymi podczas leżenia na plecach, które łagodnieją w momencie przyjęcia pozycji siedzącej. Ponadto do innych objawów niespecyficznych należą zaparcia, gorączka, nudności, anemia, wymioty, biegunki tłuszczowe, ostre zapalenie trzustki. Niekiedy w okolicach nadbrzusza wyczuwalny jest guz, ale zdarza się to bardzo rzadko. Obecnie jedyną możliwością wyleczenia raka trzustki jest jego usunięcie, pod warunkiem odpowiednio wczesnego rozpoznania. Zabieg ten niesie za sobą ryzyko powikłań, ponieważ trzustka położona jest w sąsiedztwie wielu istotnych narządów, m.in. wątroby, aorty, głównej tętnicy jelitowej. Podczas operacji usuwa się część trzustki, dwunastnicy, żołądka oraz pęcherzyka żółciowego. Niekiedy leczenie chirurgiczne uzupełnia się radio- i chemioterapią. W większości przypadków na operację jest już za późno. Mowa o pacjentach, u których rozpoznano przerzuty lub naciek nowotworu na sąsiednie narządy. Wówczas stosuje się leczenie paliatywne, którego celem jest wydłużenie życia pacjenta, łagodzenie dolegliwości bólowych i zapewnienie możliwie największego komfortu. Do leczenia paliatywnego zalicza się chemioterapię, niszczenie nerwów splotu trzewnego, aby maksymalnie ograniczyć ból, leczenie żółtaczki i niewydolności trzustki, a także przygotowanie odpowiedniej diety, która ma odciążyć chory narząd. Pacjent przyjmuje pięć małych, lekkostrawnych, bogatych w białko posiłków, które pozbawione są tłuszczów zwierzęcych oraz błonnika pokarmowego. Wskazane jest ponadto przyjmowanie dużej ilości płynów oraz enzymów trzustkowych. Najsilniejszym czynnikiem zwiększającym ryzyko zachorowania na raka trzustki jest palenie papierosów. Osoby palące zapadają na tę chorobę niemal 2-3 razy częściej niż niepalące. Innym czynnikiem sprzyjającym jest nadwaga i otyłość. Wpływ na zachorowanie ma także nadmierne spożywanie węglowodanów, mięsa oraz nasyconych kwasów tłuszczowych, przewlekłe zapalenie trzustki, wieloletnia cukrzyca, nadmierne spożywanie alkoholu, niska aktywność fizyczna, niedokwaśność soku żołądkowego. Choroba ta najczęściej dotyczy osób w 7 i 8 dekadzie życia. Ponadto na raka trzustki mogą mieć wpływ uwarunkowania genetyczne. Ryzyko zapadnięcia na raka trzustki można zminimalizować, stosując odpowiednią profilaktykę. Najważniejsze jest rzucenie papierosów, ponieważ w dymie papierosowym znajdują się liczne substancje rakotwórcze. Bardzo ważna jest także zmiana nawyków żywieniowych oraz stylu życia. Należy ograniczyć spożywanie alkoholu i unikać ciężkostrawnych, tłustych potraw. W jadłospisie miejsce tłuszczów zwierzęcych powinny zająć te pochodzenia roślinnego. Warto także wzbogacić posiłki o owoce, warzywa, otręby, orzechy oraz zadbać o codzienną aktywność fizyczną. Ponadto osoby, które są szczególnie obciążone ryzykiem zachorowania na raka ze względu na uwarunkowania genetyczne, kwalifikują się do wykonania badań obrazowych (USG, tomografii, rezonansu magnetycznego). Należy także badać się w kierunku cukrzycy, ponieważ jej nieprawidłowe leczenie może skutkować większym ryzykiem zapadnięcia na raka trzustki. Ze względu na to, że wykrywalność nowotworu następuje zazwyczaj w ostatniej fazie jego rozwoju, rokowania są złe. Leczenie operacyjne jest wówczas niemożliwe i stosuje się leczenie paliatywne, które ma przynieść ulgę w bólu i zapewnić jak największy komfort życia. Średni czas przeżycia wynosi wówczas 3-6 miesięcy. Na usunięcie raka trzustki mają szansę tylko osoby, u których odpowiednio wcześnie wykryto zmiany nowotworowe, czyli zaledwie 10-20 procent pacjentów. Przeżywalność wynosi najczęściej 12-18 miesięcy. W ciągu kilkunastu miesięcy po operacji bardzo często dochodzi do wznowienia procesu nowotworowego. Całkowite remisje należą do rzadkości zaś przeżycie 5 lat dotyczy tylko 15-20 procent pacjentów po usunięciu trzustki.

Podstawową metodą leczenia raka trzustki jest doszczętny zabieg operacyjny, ale w chwili rozpoznania zaledwie 20% chorych kwalifikuje się do takiej operacji, ponadto po resekcji radykalnej mediana przeżycia wynosi jedynie 13–20 mies. Szczególnie złe rokowanie dotyczy chorych w pierwotnie zaawansowanym stadium choroby. Rozsiany rak trzustki jest chorobą nieuleczalną, z przeżyciem 3–6 mies., a celem leczenia jest wyłącznie uzyskanie efektu paliatywnego. Ponieważ gemcytabina, standardowy lek w raku trzustki, zapewnia niewielkie korzyści w zakresie czasu przeżycia w porównaniu z najlepszym leczeniem objawowym, stale prowadzone są badania oceniające inne metody terapeutyczne. W niniejszej pracy przedstawiono najważniejsze z nich, z pominięciem aspektów związanych z leczeniem objawowym i leczeniem powikłań. Obecnie złotym standardem stosowanym w terapii raka trzustki jest gemcytabina (GEM) w monoterapii podawana w 30-minutowym wlewie dożylnym w dawce 1000 mg/m2 p.c./kg m.c. w dniach 1., 8. i 15. Gemcytabina w porównaniu z 5-fluorouracylem (5-FU) zwiększa odsetek odpowiedzi na leczenie (23,8 vs 4,8%), wydłuża czas przeżycia (5,7 vs 4,4 mies.; p=0,003), zwiększa odsetek chorych przeżywających rok z 2 na 18%. Zwiększa także odsetek korzyści klinicznych (ang. clinical benefis response – CBR), takich jak łagodzenie bólu, poprawa stopnia sprawności i wzrost masy ciała (23,8 vs 4,8%; p=0,003), leczenie ma jednak wyłącznie charakter paliatywny. Drugą możliwością w leczeniu I linii miejscowo zaawansowanego i rozsianego raka trzustki jest od niedawna zastosowanie erlotynibu, inhibitora kinazy tyrozynowej naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) w skojarzeniu z gemcytabiną. Podstawą rejestracji erlotynibu w tym wskazaniu były wyniki kanadyjskiego badania z randomizacją III fazy PA.3, prowadzonego przez National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC-CTG), w którym erlotynib w skojarzeniu z GEM porównano z GEM + placebo u ponad 500 chorych z rozpoznaniem zaawansowanego lub uogólnionego raka trzustki, wcześniej nieleczonych chemioterapią. Głównym celem badania było wykazanie korzyści w zakresie czasu całkowitego przeżycia (ang. overall survival – OS), co zostało osiągnięte. Erlotynib w dawce 100 mg/dobę w połącze niu z GEM wydłuża czas przeżycia całkowitego w porównaniu z monoterapią GEM. Odpowiednie mediany czasu przeżycia i odsetki przeżyć rocznych dla pacjentów otrzymujących obok GEM erlotynib vs placebo wynosiły odpowiednio 6,37 i 5,95 mies. (HR=0,82; p=0,03) oraz 23 i 17%. Znamienne statystycznie różnice na korzyść leczenia erlotynibem dotyczyły także czasu przeżycia do progresji choroby, odsetka odpowiedzi i czasu jej trwania. Nie stwierdzono korelacji między wynikami leczenia a stopniem ekspresji receptorów EGFR. Leczenie było dobrze tolerowane, nie zaobserwowano pogorszenia jakości życia w porównaniu z grupą leczoną samą gemcytabiną. Głównym działaniem niepożądanym w ramieniu badanym była wysypka skórna, przy czym jej nasilenie korelowało z lepszymi wynikami leczenia. W grupie leczonej erlotynibem obserwowano również częstsze występowanie biegunki i infekcji. Wyniki te stały się podstawą dopuszczenia leku w połączeniu z gemcytabiną w ramach terapii I linii osób z miejscowo zaawansowanym i rozsianym rakiem trzustki, uprzednio nieleczonych chemioterapią. Powstaje pytanie, czy uzyskana przy zastosowaniu erlotynibu korzyść w zakresie czasu przeżycia jest klinicznie istotna. Bezwzględna korzyść kliniczna związana z leczeniem skojarzonym GEM + erlotynib jest minimalna (wydłużenie mediany czasu przeżycia o 2 tyg.), ale HR=0,82 reprezentuje zmniejszenie o 18% ryzyka zgonu i poprawę całkowitego przeżycia o 22%, co lepiej oddaje korzyść z leczenia erlotynibem dla pojedynczego pacjenta niż różnice w medianach czasu przeżycia, zwłaszcza wobec wyjątkowo złego rokowania i braku skutecznego leczenia raka trzustki. Czynnikiem ograniczającym standardowe stosowanie erlotynibu w I linii leczenia rozsianego raka trzustki są oczywiście względy ekonomiczne, jak również brak czynników kwalifikacji chorych do tej formy leczenia. Niewątpliwie standard leczenia raka trzustki nie jest satysfakcjonujący, dlatego trwają badania oceniające nowe leki lub stare w nowych połączeniach. Podstawową strategią zmierzającą do poprawy wyników leczenia rozsianego raka trzustki jest kojarzenie GEM z innymi lekami, cytostatykami bądź coraz częściej lekami celowanymi. Spośród cytostatyków gemcytabinę kojarzono m.in. z pochodnymi fluoropirymidynowymi, pochodnymi platyny, taksanami, inhibitorami topoizomerazy. Większość badań III fazy oceniających GEM w tych połączeniach dało negatywne wyniki co do OS lub też uzyskane korzyści były niewielkie. Najbardziej obiecujące może być połączenie GEM z kapecytabiną (ang. capecitabine – CAP) lub pochodnymi platyny, zwłaszcza z oksaliplatyną. W przeprowadzonym w Wielkiej Brytanii badaniu Cunninghama, obejmującym 533 chorych, porównano GEM podawaną w dawce 1000 mg/m2 p.c. co tydzień, 7 razy w cyklu 8-tygodniowym, a następnie 3 razy w cyklu 4-tygodniowym z kapecytabiną w dawce 1660 mg/m2 p.c. na dobę przez 21 dni w cyklu 4-tygodniowym + GEM 1000 mg/m2 p.c. co tydzień, 3 razy w cyklu 4-tygodniowym. Uzyskano znamienne wydłużenie czasu przeżycia (7,4 mies. w ramieniu skojarzonym vs 6 mies. przy samej GEM; p=0,026) oraz odsetka odpowiedzi (odpowiednio 14 vs 7%), ponadto w ramieniu GEM-CAP obserwowano pojedyncze przypadki całkowitej odpowiedzi na leczenie (ang. complete response – CR) – 1% chorych. Zaobserwowano, że większą korzyść z chemioterapii GEM-CAP odnoszą chorzy w stanie sprawności (ang. performance status – PS) równym 0 wg WHO. Znamiennej korzyści z schematu GEM-CAP w zakresie wydłużenia OS nie uzyskano w badaniu Hermanna, niemniej obejmowało ono mniejszą grupę chorych i różniło się sposobem dawkowania obu leków. Poszczególne badania, oceniające stosowanie gemcytabiny z pochodnymi platyny, nie wykazały wprawdzie znamiennej statystycznie przewagi tego połączenia nad samą GEM w zakresie wydłużenia OS, ale w licznych badaniach obserwowano tendencję do wydłużenia czasu przeżycia. W badaniu III fazy z randomizacją porównano monoterapię GEM ze schematem skojarzonym GEM + cisplatyna w dawce 50 mg/m2 p.c. podawanych w dniu 1. i 15. 4-tygodniowego cyklu (ramię GEMCis). W ramieniu GEMCis stwierdzono nieznamienne wydłużenie PFS .). Badanie III fazy francusko-włoskiej grupy GERCOR/GISCARD, obejmujące 326 pacjentów porównywało skuteczność gemcytabiny w monoterapii oraz skojarzenia gemcytabiny z oksaliplatyną (schemat GEMOX; w tym ramieniu gemcytabina była podawana w 100-minutowym wlewie). W grupie leczonej gemcytabiną i oksaliplatyną uzyskano lepszy odsetek odpowiedzi (26,8 vs 17,3%; p=0,04) oraz odsetek korzyści klinicznych, jak również wydłużenie czasu wolnego od progresji (ang. progression free survival – PFS) (5,8 vs 3,7 mies.; p=0,04) oraz OS (9,0 vs 7,1 mies.; p=0,13) w porównaniu z aktualnym standardem leczenia, ale jak widać – różnica w czasie przeżycia całkowitego była nieznamienna statystycznie. Schemat GEMOX był dobrze tolerowany, częstsze występowanie toksyczności stopnia 3.–4. dotyczyło małopłytkowości, wymiotów i neurotoksyczności. Badanie przeprowadzone przez Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG 6201) porównywało 3 schematy podawania GEM: • w monoterapii w dawce 1000 mg/m2 p.c. w standardowym 30-minutowym wlewie, • w monoterapii w dawce 1500 mg/m2 p.c. we wlewie 150-minutowym (ang. GEM fixed dose rate – GEM FDR), • w schemacie GEMOX (gemcytabina 1000 mg/m2 p.c. we wlewie 100-minutowym + oksaliplatyna). Mimo istnienia przesłanek farmakokinetycznych do stosowania GEM w postaci przedłużonych wlewów, nie wykazano wyższości GEM FDR w tym badaniu. Mediana czasu przeżycia dla poszczególnych ramion wynosiła odpowiednio 4,96, 6,01 i 6,47 mies., przy czym różnice te nie były istotne statystycznie. Natomiast metaanaliza 12 badań z randomizacją, obejmujących łącznie 3687 chorych i porównujących schematy skojarzone GEM z analogiem platyny i GEM w monoterapii, wykazała znamienną korzyść w zakresie wydłużenia przeżycia w ramieniu skojarzonym, zwłaszcza u pacjentów w bardzo dobrym stanie sprawności [8]. Również łączna analiza dwóch badań z randomizacją – opisanego wcześniej badania GERCOR/GISCARD i niemieckiego badania wieloośrodkowego porównującego schemat GEM + cisplatyna vs GEM w monoterapii – sugerują jednak możliwą korzyść z dodania do GEM analogu platyny. Analiza ta wykazała mianowicie znamienne wydłużenie PFS i OS w grupie otrzymującej GEM z analogiem platyny. Największą korzyść odnieśli chorzy w stanie sprawności 0 i oni właśnie mogą być potencjalnymi kandydatami do takiego leczenia. Obok gemcytabiny drugim lekiem aktywnym w raku trzustki jest 5-FU. Niestety, połączenie tych 2 cytostatyków nie przynosi spodziewanej poprawy wyników leczenia. W badaniu grupy ECOG porównano GEM±5-FU, stwierdzając niewielką przewagę leczenia skojarzonego w zakresie wydłużenia czasu przeżycia (5,4 vs 6,7 mies.), różnica ta nie była jednak istotna statystycznie. Nie uzyskano również znamienności w przypadku skojarzenia gemcytabiny z irinotekanem bądź pemetreksedem. Zachęcające wyniki dało dodanie do GEM docetakselu. Podczas kongresu Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO) w 2007 r. przedstawiono wyniki wieloośrodkowego badania, w którym u 45 pacjentów stosowano połączenie GEM w dawce 1200 mg/m2 p.c. z docetakselem 50 mg/m2 p.c. co 2 tyg., w leczeniu I linii zaawansowanego raka trzustki. Obiektywną odpowiedź stwierdzono u 17,7% pacjentów, z tego u 4,4% była to odpowiedź całkowita, a stabilizację choroby u 40% chorych. Czas wolny od progresji wynosił 3,8 mies., średnie przeżycie 12 mies. Można uznać, że wyniki dołączenia docetakselu do GEM są obiecujące, ale konieczne są dalsze badania i porównanie tego połączenia z monoterapią gemcytabiną. Poza tym leczenie to było okupione dużą toksycznością. Najcięższym objawem niepożądanym była neutropenia. Neutropenia stopnia 3.–4., wymagająca podawania G-CSF wystąpiła u 24% badanych. Inne działania niepożądane występujące w stopniu 3. to zmęczenie, biegunka, anemia, małopłytkowość. Podsumowując, można stwierdzić, że dodanie innego cytostatyku do gemcytabiny nie przynosi w większości przypadków żadnych korzyści w porównaniu z terapią wyłącznie gemcytabiną. Wyjątkiem jest kapecytabina i analogi platyny, chociaż i tu korzyści nie są jednoznaczne i dotyczą przede wszystkim chorych w bardzo dobrym stanie sprawności. Wydaje się, że w zakresie łączenia GEM z innymi cytostatykami osiągnięto plateau, wobec tego poszukiwane są inne możliwości walki z rakiem trzustki. Jedną z opcji jest stosowanie schematów niezawierających gemcytabiny w leczeniu I linii. Dobre wyniki opisano przy zastosowaniu schematu FOLFIRI 3 (irinotekan 90 mg/m2 p.c. w dniu 1., leukoworyna w dniu 1., 5-FU we wlewie 46-godzinnym i irinotekan 90 mg/m2 p.c. powtórzony w dniu 3.) u 40 chorych uprzednio nieleczonych chemioterapią. Odsetek odpowiedzi wynosił 37,5%, stabilizację choroby osiągnęło 27,5% pacjentów, odsetek przeżyć rocznych wynosił 51%. W czasie kongresu ASCO w 2007 r. zaprezentowano obiecujące, porównywalne z GEM wyniki skojarzenia docetakselu z irinotekanem oraz schematu FOLFIRINOX (5-FU/LV, irinotekan i oksaliplatyna) zastosowanych w leczeniu I linii. W erze leków celowanych i udowodnionej roli nabytych zmian genetycznych w rozwoju raka trzustki, terapia celowana staje się kolejną, szeroko testowaną opcją terapeutyczną, która ma szansę stać się użyteczniejsza niż klasyczne cytostatyki. Na przykładzie chociażby raka nerki wiadomo, że oporność na klasyczną chemioterapię nie musi oznaczać oporności na leczenie celowane. Wprawdzie pierwsze badania nad zastosowaniem terapii celowanej w leczeniu raka trzustki dotyczyły inhibitorów transferazy farnezylu (tipifarnib) i metaloproteinaz (marimastat, tanomastat) w skojarzeniu z GEM i dały wyniki negatywne, ale od tego czasu biologia molekularna raka trzustki jest lepiej poznana. Wiadomo, że kluczową rolę w kancerogenezie raka trzustki odgrywa nadekspresja EGFR i aktywacja związanych z nim szlaków sygnałowych, co sprawia, że właśnie ten receptor staje się głównym celem poszukiwań. Wspomniano już o udowodnionej aktywności erlotynibu, inhibitora kinazy tyrozynowej EGFR. Erlotynib jest obecnie jedynym lekiem celowanym, który uzyskał rejestrację w leczeniu I linii zaawansowanego raka trzustki w skojarzeniu z GEM. Duże nadzieje wiązano z cetuksymabem, przeciwciałem monoklonalnym przeciwko EGFR, zwłaszcza wobec zachęcających wyników badań II fazy. Wieloośrodkowe badanie II fazy z randomizacją sugerowało aktywność połączenia GEM i cetuksymabu w I linii leczenia miejscowo zaawansowanego i rozsianego raka trzustki . W badaniu tym, obejmującym 61 pacjentów, 12,5% chorych osiągnęło częściową odpowiedź (PR), a 63,4% stabilizację choroby (SD). Mediana przeżycia wyniosła 7,1 mies., odsetek rocznych przeżyć 31,7%. Te zachęcające wyniki były podstawą do podjęcia dalszych badań. Cetuksymab w połączeniu z GEM porównano z GEM + placebo w badaniu III fazy Southwest Oncology Group (SWOG S0205) obejmującym 735 pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem trzustki, uprzednio nieleczonych. W badaniach klinicznych II fazy obserwowano obiecujące odsetki odpowiedzi oraz zmniejszenie dolegliwości związanych z nowotworem po zastosowaniu bewacizumabu w I linii leczenia przerzutowego raka trzustki. Z kolei wyniki badania III fazy prowadzonego przez Cancer and Leukemia Group B (CALGB 80303) są rozczarowujące. W badaniu tym porównano GEM + bewacizumab vs GEM + placebo w leczeniu zaawansowanego raka trzustki, nie stwierdzając wpływu bewacizumabu na wydłużenie czasu przeżycia całkowitego i czasu wolnego od progresji. Nie stwierdzono różnic w odsetku odpowiedzi w obu grupach. W grupie leczonej bewacizumabem nie obserwowano nasilenia toksyczności, za wyjątkiem częstszego występowania białkomoczu i nadciśnienia tętniczego. Zaobserwowano, że im lepszy stan sprawności chorych, tym większa korzyść w zakresie przeżycia całkowitego.Wykazano ponadto, że chorzy w stadium miejscowego zaawansowania mieli istotnie dłuższe OS w porównaniu z chorymi z chorobą rozsianą .Badania przedkliniczne wskazują na synergizm działania inhibitorów EGFR i VEGF w raku trzustki. W trwającym obecnie badaniu III fazy AVITA oceniane jest jednoczesne zastosowanie gemcytabiny, erlotynibu i bewacizumabu vs gemcytabina + erlotynib w leczeniu I linii przerzutowego raka trzustki. Do badania planuje się włączyć 1000 chorych, głównym jego celem jest wykazanie korzyści w zakresie czasu całkowitego przeżycia. Wyniki powinny być znane na początku 2008 r. Kolejnym nowym lekiem antyangiogennym, który w badaniu I fazy wykazał aktywność w raku trzustki, jest aksitinib, inhibitor kinazy tyrozynowej dla VEGFR. Trwa badanie II fazy oceniające aksitinib w skojarzeniu z GEM w leczeniu zaawansowanego raka trzustki. Wiadomo już, że skojarzenie to jest dobrze tolerowane. Główne działania niepożądane to toksyczność hematologiczna – anemia, leukopenia, w tym neutropenia. Dane dotyczące przeżycia i uzyskanych odpowiedzi nie są jeszcze znane. Innym lekiem celowanym, badanym w raku trzustki, jest sorafenib. Podstawą do tego jest fakt, iż w 90% przypadków raka trzustki występuje mutacja onkogenu RAS, co prowadzi do aktywacji szlaku RAS-RAF-MAPK. Sorafenib, inhibitor licznych kinaz tyrozynowych, m.in. RAF, VEGFR i PDGFR, wykazuje in vitro aktywność przeciwko liniom komórkowym raka trzustki. Niestety, w badaniu klinicznym II fazy sorafenib stosowany w skojarzeniu z gemcytabiną w zaawansowanym raku trzustki nie potwierdził swojej skuteczności. W badaniu tym nie uzyskano obiektywnych odpowiedzi, jedynie u 23% chorych stwierdzono stabilizację choroby. Średnie przeżycie całkowite (OS) wynosiło 4 mies., a czas wolny od progresji (PFS) 3,2 mies. Ciekawe badanie III fazy jest obecnie prowadzone w Niemczech, u chorych z zaawansowanym i przerzutowym rakiem trzustki wcześniej nieleczonych chemioterapią. Badanie to porównuje standardowe ramię GEM + erlotynib z eksperymentalnym schematem, jakim jest kombinacja kapecytabina + erlotynib, po czym w razie niepowodzenia następuje zamiana (ang. crossover) i chorzy otrzymują cytostatyk z drugiego ramienia bez erlotynibu. Badanie jest interesujące, ponieważ nie tylko porównuje 2 różne schematy w leczeniu I linii, ale też ocenia 2 różne strategie leczenia w razie niepowodzenia terapii I linii. Ponieważ obecnie erlotynib jest jedynym lekiem celowanym o udowodnionej skuteczności w raku trzustki, przyszłe kierunki badań będą również obejmowały zwiększenie dawki erlotynibu w granicach akceptowalnej toksyczności, jak również jego połączenia z lekami o synergistycznym działaniu. Wiadomo, że stosowanie leczenia II linii w zaawansowanym raku trzustki, zwłaszcza po uprzednim stosowaniu GEM, jest kontrowersyjne. U tych chorych rozważa się czasem zastosowanie monoterapii 5-FU, jednak wyniki są na ogół niezadowalające. W ostatnich latach podjęto kilka badań oceniających skuteczność innych cytostatyków, stosowanych samodzielnie lub w kombinacji z gemcytabiną w drugim rzucie leczenia rozsianego raka trzustki. Opisano zachęcające wyniki dołączenia oksaliplatyny do 5-FU i folinianu wapnia. Trwa obecnie badanie III fazy CONKO 003 porównujące wyniki leczenia i toksyczność schematu oksaliplatyna/5-FU/folinian wapnia vs 5-FU/folinian wapnia. Innym skojarzeniem, ocenianym w opornym na gemcytabinę raku trzustki, jest skojarzenie kapecytabiny i docetakselu. Prowadzone jest badanie II fazy oceniające ten schemat. Kapecytabina jest stosowana w dawce standardowej w dniach 1.–14., natomiast docetaksel w dawce 30 mg/m2 p.c. w dniach 1. i 8. w cyklu 21-dniowym. Ze wstępnych ocen wynika, że schemat ten jest aktywny i dobrze tolerowany. Do badania włączono dotychczas 24 pacjentów, z czego 12,5% osiągnęło PR, a 70,8% SD. Toksyczność 3.–4. stopnia wystąpiła u 17% pacjentów i obejmowała: • zespół ręka-stopa, • biegunkę, • niedokrwistość, • zapalenie błon śluzowych jamy ustnej. Inne badanie II fazy oceniało korzyści z zastosowania irinotekanu w monoterapii w leczeniu II linii raka trzustki. Iri notekan w dawce 150 mg/m2 p.c. co 2 tyg. był stosowany do progresji choroby lub nieakceptowanej toksyczności. Do badania włączono 28 pacjentów, z czego u 14% wystąpiła PR, u 43% SD, a u 42% doszło do progresji, przy czym średni czas do progresji wyniósł 4 miesiące. Rozsiany rak trzustki pozostaje nadal chorobą nieuleczalną, o złym rokowaniu, niemniej w jego leczeniu dokonał się pewien postęp w ciągu ostatnich lat, czego wyrazem jest poprawa przeżycia jednorocznego z poniżej 2 na 25% oraz poprawa przeżycia wolnego od choroby. Największą aktywność w leczeniu tego schorzenia wykazują dwa leki – gemcytabina i erlotynib. Pewną tendencją do wydłużenia OS charakteryzują się również doustne fluoropirymidyny oraz pochodne platyny w skojarzeniu z gemcytabiną, zwłaszcza u pacjentów w bardzo dobrym stanie sprawności – przede wszystkim tacy chorzy powinni być do tych schematów kwalifikowani. Być może w zakresie chemioterapii nadszedł czas testowania w leczeniu I linii schematów niezawierających gemcytabiny. Aktywność wykazują tutaj m.in. irinotekan i oksaliplatyna. Ze względu na rosnące znaczenie leczenia celowanego konieczna jest identyfikacja czynników predykcyjnych odpowiedzi na to leczenie, co umożliwi optymalny dobór pacjentów do tej formy terapii. W przypadku raka trzustki może to być trudne, ze względu na krótkie przeżycie i brak odpowiedniego materiału histologicznego, gdyż u wielu chorych rozpoznanie jest stawiane na podstawie biopsji cienkoigłowej. Podkreśla się także konieczność prowadzenia odrębnych badań klinicznych dla chorych z miejscowo zaawansowanym i osób z rozsianym rakiem trzustki lub przynajmniej badań ze stratyfikacją pacjentów wg stopnia zaawansowania nowotworu. Wynika to z faktu, że choroby te mają prawdopodobnie inną charakterystykę molekularną i inne rokowanie i w związku z tym wymagają odrębnych strategii leczniczych. Mimo pewnego postępu, jaki dokonał się na przestrzeni ostatnich lat, rak trzustki nadal pozostaje nowotworem trudnym do leczenia, toteż konieczne są poszukiwania lepszych sposobów walki z tą chorobą. ( publikacja: Anna Świeboda-Sadlej i wsp.)