Dodano23 dni temu

Uzyskano dowody na możliwy związek między opryszczką zwykłą, a chorobami neurodegeneracyjnymi

4
odpowiedzi
68
wejść
0
ocena
Odpowiedzi [ 4 ]
10
Dodano 23 dni temu
Od chwili wniknięcia wirusa do mózgu rozpoczyna się długi i nieustający proces zaburzający działanie układu nerwowego. Nieprawidłowości w działaniu metabolizmu pojawiają się już na etapie adsorpcji wirusa do błony komórkowej neuronów. HHV-1 łącząc się z receptorami na powierzchni komórki wyzwala elektrofizjologiczną odpowiedź powodującą depolaryzację błony przez wyzwolenie przepływu jonów Na+ i zatrzymaniu przepływu jonów K+. Taka zmiana przewodnictwa może się utrzymać nawet do 12 godzin po zakażeniu. W wyniku depolaryzacji błony zaburzona zostaje homeostaza wapniowa komórki. Aktywacja kanałów jonowych Ca2+ typu L oraz otwarcie receptorów trifosforanu inozytolu (inositol trisphosphate; InP3 R) powoduje napływ zewnątrzkomórkowych jonów wapnia do wnętrza komórki oraz uwolnienie wewnątrzkomórkowych zapasów jonowych. Cząsteczka wirusa wiążąc się do siarczanu heparanu (heparan sulfate proteoaminoglucan; HSPG) wyzwala proces fosforylacji, w pozycji Thr688, zanurzonej w błonie cząsteczki APP, przez zakłócenie ścieżki sygnałowej Ca2+. Zwiększa to aktywność β-sekretazy względem ufos forylowanego białka, przekierowując metabolizm na wytwarzanie Aβ, którego zwiększone stężenie sprzyja odkładaniu go w nierozpuszczalnej postaci. Powstająca w wyniku tego procesu cząsteczka AICD wpływa na ekspresję genów odpowiedzialnych za ekspresję białka neprylizyny oraz kinazy GSK-3. Neprylizyna (NEP) jest odpowiedzialna za degradację m.in. peptydu Aβ. Infekcja herpeswirusem wpływa również wzmacniająco na aktywność kinazy GSK-3. Dzieje się tak w wyniku fosforylacji GSK-3α lub GSK-3β odpowiednio w pozycji Tyr279 lub Tyr216. Zwiększona aktywność GSK-3 zmniejsza ekspresję białek znajdujących się w błonie komórek nerwowych, takich jak synapsyna-1 i synaptofizyna zaburzając tym samym przewodnictwo nerwowe i doprowadzając do neurodegeneracji. Civitelli i wsp. wykazali zmiany na poziomie fosforylacji GSK-3. Początkowo zaobserwowana aktywność utrzymywała się na wysokim poziomie, jednak w czasie trwania infekcji zmniejszała się w wyniku fosforylacji pozycji Ser9. Proces ten może mieć związek z odpowiedzią obronną organizmu wobec wzmożonej fosforylacji w czasie trwania zakażenia. Infekcja HHV-1 może mieć również wpływ na działanie innych kinaz, w tym rodzinę kinaz białkowych A (PKA), modyfikując działanie czynników transkrypcyjnych oraz metabolizm komórki, co prowadzi do akumulacji Aβ i neurodegeneracji. Ponadto istnieją doniesienia o wpływie HHV-1 na fosforylację białka tau. Proces ten jest zależny od wirusowej serynowo-treoninowej kinazy UL13, która będąc podobną do ludzkiego odpowiednika może inicjować fosforylację białka tau i jego akumulację. Powstająca w wyniku infekcji cząsteczka AICD ulega translokacji do jądra komórkowego, gdzie wpływa na ekspresję niektórych genów. Powstający kompleks transkrypcyjny AFT przyłącza się do miejsc promotorowych genów nep i gsk3β. Nowo powstałe AICD początkowo stymulują ekspresję nep, jednak w późnej fazie infekcji ekspresja spada. Zmniejsza to aktywność enzymu błonowego NEP, a więc spadek wydajności w procesach samooczyszczających. W wyniku infekcji HHV-1 dochodzi do wzmożonego stresu oksydacyjnego indukującego akumulację Aβ oraz zaburzenia procesu autofagii [90]. Powoduje to akumulację peptydu wewnątrz komórki oraz utrudnia jego wydzielanie do środowiska zewnątrzkomórkowego. Autofagosomy zawierające we wnętrzu peptyd Aβ, w wyniku zaburzeń związanych z infekcją, nie ulegają fuzji z lizosomami, a to uniemożliwia prawidłowy proces degradacji peptydu [89]. Powstający w zakażonej komórce stres oksydacyjny może doprowadzić również do uszkodzenia materiału genetycznego powodując pojedyncze uszkodzenie nici DNA (single strand break; SSB) oraz uszkodzenia obu nici (double strand break; DSB). Powstałe uszkodzenia jeszcze bardziej zwiększają stres oksydacyjny i dalszą destrukcję tkanki. Efektywna infekcja HHV-1 wpływa na ekspresję genów białek Ku80 i NHEJ odpowiedzialnych za naprawę uszkodzeń DNA. Stale odnawiające się zakażenia mogą powodować nagromadzenie uszkodzeń w materiale genetycznym komórek indukując ich śmierć, objawiającą się jako proces neurodegeneracyjny . Wirus opryszczki pospolitej typu 2 (Human herpesvirus 2; HHV-2) jest podobny do HHV-1 pod względem tropizmu zakażanych tkanek, zawartego materiału genetycznego oraz wywoływanych objawów chorobowych. Mechanizm patogenezy obu wirusów rozpoczyna się zakażeniem komórek nabłonka śluzówki. HHV-2 najczęściej powoduje infekcje narządów rodnych, może też być przyczyną opryszczki wargowej. Zależnie od pierwotnego miejsca zakażenia, w postać latentną przechodzi w najbliższym nerwie rdzeniowym. Podobnie jak HHV-1, wirus opryszczki typu 2 również powoduje infekcje układu nerwowego, jednak rzadziej niż HHV-1. ( autorzy: M.Ochnik,M.Sochocka)
00
Dodano 22 dni temu
Opryszczka wciąż jest bardzo powszechną chorobą zakaźną w naszym społeczeństwie. Od wielu lat powtarza się, że nie jest ona obojętna dla naszego organizmu, a badania przestawione w artykule tylko to potwierdzają. Choroby, które są związane z wirusem opryszczki ludzkiej i które zostały wspomniane w powyższym tekście są bardzo poważne, a w przypadku stwardnienia zanikowego bocznego również śmiertelne. Nie ulega więc wątpliwościom, że konieczne jest możliwie ograniczenie transmisji tego wirusa, w czym mogą pomóc chociażby stosowane w dzisiejszych czasach maseczki.
00
Dodano 20 dni temu
Ten wirus to prawdziwy "tajny agent". Zdobywa nowe tereny podstępnie, potrafi się znakomicie maskować, a atakuje wykorzystując moment słabości ofiary. Ma wiele oblicz i lubi często się zmieniać. Potrafi milczeć przez wiele lat, ale to nie znaczy, że jest już niegroźny. Do dziś nie wiadomo, dlaczego jedni potrafią się przed nim bronić, a inni ulegają mu podczas stresu czy... na plaży. Wirus opryszczki pospolitej określany skrótowym kryptonimem HSV (czyli po łacinie herpes simplex virus) należy do tak zwanych herpeswirusów. To duża rodzina licząca ponad 100 gatunków wirusów DNA pasożytujących na zwierzętach i na człowieku. Tylko 8 z tych wirusów wywołuje choroby u ludzi. Pośród tych schorzeń znajdują się: opryszczka (wargowa oraz narządów płciowych), ospa wietrzna i półpasiec, cytomegalia, gorączka trzydniowa, mononukleoza zakaźna oraz nowotwór - mięsak Kaposiego. Jak widać, herpeswirusy to nie są banalne mikroby. Nawet pozornie najmniej groźny HSV wywołujący opryszczkę potrafi nieźle dokuczyć! Nie wiemy, czy towarzyszył człowiekowi o początków istnienia gatunku ludzkiego. Natomiast w najstarszych zachowanych do dziś źródłach pisanych dotyczących chorób i ich leczenia znajdują się wzmianki o opryszczce. Uprzykrzała życie już starożytnym Egipcjanom i Sumeryjczykom kilka tysięcy lat przed naszą erą. Natomiast używaną do dziś nazwę łacińską herpes simplex (czyli po polsku "opryszczka zwykła") nadał chorobie ojciec medycyny - Hipokrates. Z biegiem lat zaobserwowano pewną zależność: im gorsze warunki sanitarne, stan odżywienia i kondycja zdrowotna populacji oraz im bardziej zmienne warunki klimatyczne, tym więcej osób choruje na opryszczkę. Co ciekawe: większość populacji (około 80 procent ludzi) to nosiciele wirusa. Jednak tylko połowa z nich choruje na opryszczkę - reszta nosicieli potrafi przez całe życie skutecznie "trzymać na uwięzi" tego wirusa. Dlaczego? Medycyna nie potrafi jeszcze odpowiedzieć na to pytanie. Wirus herpes simplex to jeden z najbardziej tajemniczych i podstępnych wirusów. Wywołuje opryszczkę zwykłą, która potocznie bywa nazywana "zimnem", "febrą" lub "skwarką". Jest to częste schorzenie skóry i błon śluzowych mające nawracający przebieg. Do zakażenia tym wirusem dochodzi najczęściej we wczesnym dzieciństwie (w ciągu pierwszych dwóch lat życia) , a czasem nawet już w trakcie narodzin, kiedy przechodzi on z matki na dziecko (tzw. zakażenie okołoporodowe). Wirus ten jest bardzo zaraźliwy. Przenosi się albo drogą kropelkową - przez kichanie czy kaszel (i dlatego z powodzeniem szerzy się w skupiskach ludzkich), albo przez bezpośredni kontakt z osobą zakażoną, np. podczas pocałunku, picia z jednego naczynia czy używania wspólnego ręcznika do rąk. Zakażenie pierwotne, czyli pierwsze w życiu spotkanie z HSV, z reguły przebiega bezobjawowo lub nie zostaje rozpoznane. Dlatego zazwyczaj nawet nie wiemy, czy i kiedy staliśmy się nosicielami tego mikroba. Tylko u nielicznych pechowców ta pierwsza randka nie tylko jest zauważalna, ale może mieć ciężki przebieg, czasem nawet zagrażający życiu. To dlatego, że niedojrzały układ odpornościowy noworodka nie potrafi radzić sobie z tym agresorem. Wirus, który dostał się do organizmu, pozostaje w nim już do końca życia nosiciela. Jego siedziba jest układ nerwowy zarażonego człowieka. HSV migruje do komórek nerwowych, gdzie pozostaje w stanie uśpienia (to tzw. latencja wirusa) aż do kolejnego uaktywnienia się i ataku na organizm żywiciela. Nie wiadomo, kiedy znowu "podniesie głowę" i wywoła opryszczkę. To jedna z jego tajemnic, do dziś nieodkryta przez medycynę. Nie wiemy, dlaczego u jednych ludzi opryszczka pojawia się kilka razy w roku, u innych zaledwie parę razy w życiu, a u jeszcze innych - nigdy, mimo że są nosicielami wirusa. Można by zadać pytanie, dlaczego układ odpornościowy nie zwalcza tego intruza, tylko pozwala mu spokojnie bytować kilkadziesiąt lat? Rzeczywiście po pierwszym zakażeniu organizm wytwarza w reakcji na wirusa odpowiednie przeciwciała. Krążą one we krwi, ale nie są w stanie zwalczyć HSV, gdyż wirus ten "bawi się w ciuciubabkę" z siłami obronnymi, ukrywając się w komórkach nerwowych. Wtedy pozostaje poza zasięgiem układu odpornościowego. W uśpieniu nie wytwarza bowiem białek, które zdradziłby układowi immunologicznemu jego obecność i postawiłyby w stan alarmu limfocyty. Kiedy ponownie budzi się i przechodzi w fazę aktywności, zaczyna wytwarzać białka, które zaburzają prawidłowe działanie układu odpornościowego. Dlatego jesteśmy bezbronni przy każdym kolejnym ataku i opryszczka pojawia się następny raz. Istnieją dwa typy wirusa opryszczki zwykłej oznaczone dwiema cyframi: HSV-1 i HSV-2. Są jak bracia bliźniacy - nie całkiem identyczni, a jednak trudni do rozróżnienia. Możliwe jest to wyłącznie w drodze badań laboratoryjnych. Noszą własne imiona, ale różnią się one tylko jedną cyfrą. Herpeswirus typu 1 (HSV-1) jest odpowiedzialny za opryszczkę wargową - pojawiającą się wokół ust (na granicy czerwieni wargowej i zwykłej skóry) oraz w okolicach nozdrzy czy na policzkach. Na początku infekcji chory czuje mrowienie, świąd, pieczenie, a następnie ból. W drugim etapie choroby (po 2-3 dniach) pojawiają się pęcherzyki wypełnione surowiczym płynem zawierającym aktywne wirusy. Pęcherzyki występują w skupiskach i mają tendencję do zlewania się w większe wykwity. Następnie zmieniają się w bolesne nadżerki, potem w strupki, aż w końcu stopniowo goją się. Opryszczka jest schorzeniem samoustępującym. Oznacza to, że wyleczenie następuje samoistnie, zwykle w okresie 8-10 dni od pojawienia się pierwszych objawów. Herpeswirus typu 2 (HSV-2) to wirus opryszczki płciowej. Atakuje głównie okolice genitaliów u kobiet i mężczyzn. Ten rodzaj opryszczki to jedna z najczęstszych chorób przenoszonych drogą płciową. Można się nią zarazić wyłącznie przez kontakt seksualny z osobą zainfekowaną. Jednak partner zarażający niekoniecznie musi mieć zewnętrze objawy zakażenia (pęcherzyki na narządach płciowych). Często nawet nie wie, że w jego organizmie bytuje HSV-2. Szacuje się, że co 5 dorosły człowiek jest zarażony herpeswirusem typu 2. Jednak odsetek ten może być większy, gdyż wirus przeniesiony drogą płciową często rozwija się bezobjawowo lub symptomy choroby są tak słabo nasilone, że pacjenci nie zgłaszają się z tego powodu do lekarza. Przebieg i objawy zakażenia genitaliów wyglądają podobnie jak w przypadku opryszczki wargowej. Nazwy "opryszczka wargowa" i "opryszczka płciowa" odzwierciedlają jedynie najczęstsze miejsce zakażenia. Natomiast zdarza się, że HSV-1 wywołuje opryszczkę genitaliów, a HSV-2 jest przyczyną opryszczki wargowej. Leczenie w obu przypadkach jest podobne. Uwaga: Wbrew temu, co sądzi większość z nas, źródłem zakażenia jest każdy nosiciel wirusa opryszczki zwykłej - nie tylko taka osoba, która właśnie ma pęcherzyki na ustach lub genitaliach. Także w stanie zakażenia bezobjawowego (czyli wtedy, kiedy wirus "śpi") nosiciel może infekować kolejne osoby. Istnieje wiele czynników, które mogą aktywować HSV i powodować wystąpienie objawów opryszczki. Wszystkie wiążą się z obniżeniem naturalnej ogólnej odporności organizmu. Najczęstsze z tych przyczyn to między innymi stres, zmęczenie, przepracowanie - wtedy siły obronne ustroju są obniżone, - choroba osłabiająca układ odpornościowy - np. grypa, infekcja górnych dróg oddechowych, - nadmierna ekspozycja na słońce - intensywne opalanie się osłabia układ immunologiczny, więc nie przesadzaj z plażowaniem: choroba wprawdzie nazywa się "zimno", ale często pojawia się w środku upalnego lata, - menstruacja - szczególnie na 7-10 dni przed pojawieniem się krwawienia naturalne zmiany hormonalne w cyklu miesiączkowym powodują obniżenie odporności, - duże wahania temperatury i wilgotności powietrza, wiatr i mróz - czynniki te powodują uaktywnienie wirusów opryszczki. Kiedy wirus przebywający w komórkach nerwowych w obrębie twarzy lub genitaliów zostanie obudzony z uśpienia, powiela się w milionach kopii. Te cząstki przemieszczają się wzdłuż nerwu, w kierunku skóry. Właśnie wtedy pacjent czuje mrowienie i pieczenie w miejscu zakończeń nerwowych w skórze. Zaatakowane przez wirusa komórki obumierają, a reakcja obronna układu immunologicznego powoduje, że pęcherzyki opryszczki powiększają się i rozrastają. Kiedy cykl życiowy wirusa kończy się, następuje samowyleczenie i zagojenie zmian chorobowych. Opryszczka to nie jest wyłącznie oszpecający defekt kosmetyczny i uciążliwość w kontaktach towarzyskich. Czasem wirus atakuje mózg i opony mózgowe, spojówkę i rogówkę oka, a powikłania mogą być bardzo groźne. Dlatego nie powinno się czekać, aż "samo przejdzie". Medycyna ma już do dyspozycji skuteczną broń przeciwko wirusom opryszczki. W lżejszych przypadkach ograniczonych do niewielkiej powierzchni skóry stosuje się leczenie miejscowe. Jako środki przeciwzapalne, osuszające zmiany i odkażające służą pasty cynkowe i maść Viosept (na receptę). Lek przeciwwirusowy w postaci maści (acyklowir, pencyklowir) także aplikuje się bezpośrednio na zmiany chorobowe. Jeśli objawy opryszczki są bardziej nasilone lub często uporczywie nawracają, lekarz może zdecydować się na leczenie ogólne. Wówczas doustnie lub nawet dożylnie poda acyklowir (np. Heviran, Zovirax, Antivir, Herpex, Hascovir, Vratizolin). Ostatnio wprowadzono też nowe, bardzo skuteczne pochodne acyklowiru: walacyklowir i famcyklowir. Dodatkowo lekarz może zlecić przyjmowanie witamin z grupy B (B1 i B2). Pacjenci mają też do dyspozycji stosunkowo nowy lek - dostępny bez recepty krem Erabazan zawierający dokonazol. Ta substancja aktywna w odróżnieniu od acyklowiru nie zwalcza już aktywnego wirusa, tylko zapobiega wnikaniu go do zdrowych komórek skóry. Dzięki temu ogranicza namnażanie się wirusa, skraca czas trwania opryszczki i może łagodzić jej przebieg. Natomiast plastry Compeed wprawdzie nie leczą opryszczki, ale maskują nieestetyczne zmiany chorobowe tworząc hydrożelową "drugą skórę" i przyspieszają ich zagojenie. Uwaga: W leczeniu opryszczki zwykłej bardzo istotne jest przestrzeganie higieny, by uniknąć przenoszenie na palcach zawierającej aktywnego wirusa wydzieliny z pęcherzyków w inne okolice ciała. Na przykład zainfekowanie oka może skończyć się bardzo poważnym powikłaniem w postaci zapalenia rogówki. Co trzeci Polak powyżej 15 roku życia cierpi z powodu zakażenia wirusem HSV-1. Co trzeci chory z opryszczką na twarzy unika wtedy spotkań towarzyskich i zawodowych. Co czwarta kobieta uważa się za nieatrakcyjną, kiedy na jej twarzy pojawia się "zimno". Obecnie lekarze przypuszczają, że zakażenie genitaliów wirusem opryszczki pospolitej prawdopodobnie może mieć związek z rakiem szyjki macicy, chociaż nie jest samodzielnym i bezpośrednim czynnikiem etiologicznym (natomiast udowodniony jest taki związek między wirusem brodawczaka ludzkiego HPV a rakiem szyjki macicy i dlatego warto szczepić się przeciwko temu wirusowi).
00
Dodano 20 dni temu
U nosicieli konkretnego genu zarażenie wirusem HSV1 wywołującym opryszczkę może skutkować rozwojem choroby Alzheimera. Zarażenie wirusem opryszczki skutkuje pojawianiem się charakterystycznych pęcherzy w chwili, gdy organizm słabnie lub zostanie zaatakowany przez infekcję. Oznacza to, że między tymi epizodami cały czas nosimy w sobie wirusa, który zasiedla neurony i komórki odpornościowe. Zdaniem profesor Ruth Itzhaki z Oxfordu obecność wirusa w komórkach mózgu wiąże się z występowaniem choroby Alzheimera – i to w skali masowej, na poziomie nawet 50 procent przypadków. Ta teza została poparta trwającymi ponad 25 lat badaniami. Większa skłonność do występowania opryszczki występuje u nosicieli genu APOE-ε4, którzy równocześnie są bardziej narażeni na wystąpienie choroby Alzheimera. Na tej podstawie naukowcy ukuli teorię mówiącą, że częstsze odnawianie aktywności wirusa wpływa niszczycielsko na neurony, co z kolei powoduje rozwój chorób neurodegeneracyjnych. Tylko kilka państw gromadzi dane populacyjne konieczne do weryfikacji tej teorii, przykładowo by móc sprawdzić, czy kuracje przeciwwirusowe mogą zmniejszać ryzyko demencji. Jednym z nich jest Tajwan, gdzie informacje na temat zakażeń są pozyskiwane od niemal całej populacji. W latach 2017-18 opublikowane zostały trzy badania opisujące korelację między rozwojem demencji starczej (wywoływanej przez alzheimera) i leczeniem pacjentów zainfekowanych wirusem HSV lub VZV, które również wywołują opryszczkę. Badanie przyniosło dowody na to, że ryzyko wystąpienia demencji starczej jest znacznie wyższe u osób chorujących na HSV, a kuracja przeciw opryszczce powoduje radykalne zmniejszenie liczby osób zarażonych HSV1, u których z czasem rozwija się choroba neurodegeneracyjna. Tę tezę potwierdzają wyniki badań uzyskane przez grupę badawczą prof. Itzhaki. Naukowcy odkryli, że wirus opryszczki powoduje powstawanie w mózgu złogów charakterystycznych dla choroby Alzheimera. Wyniki wspomnianych badań dają nadzieję chorym, jednak korelacja między wirusem a chorobą była badana wyłącznie w przypadku bardzo ciężkich zakażeń, które występują stosunkowo rzadko. Choroby Alzheimera i wirusa opryszczki nie sposób porównywać na poziomie wagi skutków dla zdrowia, niemniej jej powszechność sprawia, że naukowcy szukają coraz to nowych sposobów na jej zwalczanie. Walka z wirusem opryszczki jest bardzo trudna, ponieważ nie ma jednej postaci – jego budowa ulega ciągłym mutacjom, co sprawia, że opracowanie uniwersalnego leku na tę dolegliwość jest bardzo trudne. Wirusem opryszczki zazwyczaj zarażamy się już w dzieciństwie i jest on w stanie przetrwać w postaci utajonej przez wiele lat. Ponieważ infekuje układ nerwowy, uaktywnia się w sytuacjach wzmożonego stresu i zmęczenia, a także osłabienia organizmu związanego z urazami, przeziębieniem lub nawet obniżeniem odporności. Co więcej, poza dobrze znaną opryszczką pojawiająca się na ustach, wirusy mogą zainfekować również genitalia. Pomysł na nowy lek przeciw opryszczce mają badacze z Łodzi, którzy w tym celu chcą wykorzystać nanocząstki miedzi i srebra. Antywirusowy preparat powstał przy współpracy naukowców z dwóch jednostek – Wydziału Chemii Uniwersytetu Łódzkiego oraz Wojskowego Instytutu Chemii i Epidemiologii w Warszawie. Połączone wysiłki obu grup specjalistów pozwoliły stworzyć antywirusowy preparat na bazie nanocząstek bimetalicznych, składających się z miedzi i srebra dodatkowo pokrytych taninami, czyli związkami chemicznymi znanymi z wina, które odpowiadają za jego cierpki smak i intensywny kolor. Tak powstały preparat jest bezpieczny dla środowiska, a jego skuteczność potwierdziły badania prowadzone na myszach w Wojskowym Instytucie Higieny i Epidemiologii. U gryzoni wspomniany lek był stosowany do leczenia opryszczki genitalnej wywoływanej przez tego samego wirusa, co dało bardzo dobre efekty. Głównym pomysłodawcą metody walki z opryszczką jest profesor Jarosław Grobelny z Uniwersytetu Łódzkiego. Zajmował się wytwarzaniem nanocząsteczek metalicznych z myślą o ich medycznym zastosowaniu. Cząstki te same w sobie nie są jednak wdzięcznym materiałem do badań, ponieważ mają tendencję do zlepiania się i opadania na dno roztworów, a tylko rozmieszczone w nim równomiernie zachowują właściwości. By mogły być stosowane jako lek, potrzebują jednak wsparcia ze strony innych związków – w tym wypadku tanin, które wspólnie z nanocząsteczkami wykazują działanie antywirusowe. To, czy preparat opracowany przez naukowców z Łodzi i Warszawy trafi na sklepowe półki zależy przede wszystkim od zainteresowania potencjalnych inwestorów i powodzenia późniejszych badań klinicznych. Popyt na niego z pewnością się znajdzie, biorąc pod uwagę, jak wiele osób zmaga się z opryszczką.
Strona:1
Liczba głównych odpowiedzi na stronie:  
Dodaj odpowiedź
Aby dodać odpowiedź musisz się zalogować
Toast