Wprowadzanie nowych terapii cukrzycy wydaje się być bardzo dobrym posunięciem. Niestety na świecie, ale także w naszym kraju jest to choroba, która jest diagnozowana coraz częściej, co jest moim zdaniem poważnym problemem. W większości przypadków rozwój cukrzycy typu 2 jest spowodowana nieprawidłowym stylem życia. Niewłaściwa dieta, brak aktywności fizycznej i używki takie jak papierosy czy alkohol sprzyjają rozwojowi tego schorzenia metabolicznego. Nie ulega więc wątpliwościom, że konieczne jest postawienie na działania profilaktyczne, tak aby nie dopuszczać do jej rozwoju.

Bardzo dobrze, że sugestie lekarzy oraz pacjentów zostały zrealizowane. Bardzo często dzięki ich współpracy udaje się dostosować najlepsze formy leczenia, które potem zostają wprowadzane i może z nich korzystać większa grupa chorych. Objęcie nowych leków refundacją z punktu widzenia pacjentów jest bardzo ważna, ponieważ często nowe generacje leków są poza zasięgiem finansowym znacznej części społeczeństwa. Tak jak wspomniał użytkownik powyżej zwracanie większej uwagi na profilaktykę, zmniejszającą ryzyko rozwoju cukrzycy. Niestety wiedza obywateli naszego kraju na ten temat wciąż jest na zbyt niskim poziomie.

Ministerstwo Zdrowia opublikowało obwieszczenie w sprawie wykazu refundowanych leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych, który weszło w życie 1 września 2022 roku. W obwieszczeniu znalazły się bardzo pozytywne zmiany dla osób cukrzycą, o które zabiegało środowisko pacjentów i ekspertów. Nowa lista refundacyjna wprowadza 7 nowych cząsteczko-wskazań w zakresie cukrzycy, dla 3 grup lekowych. Będą to rozszerzenia wskazań dla analogów GLP-1 (dulaglutyd i semaglutyd), rozszerzenie wskazań dla inhibitorów SGLT-2 oraz inhibitorów DPP-4. Dokładnie określono wskazanie: w doustnej terapii, w skojarzeniu z metforminą: cukrzyca typu 2 u pacjentów u których zastosowanie metforminy w maksymalnie tolerowanej dawce w monoterapii nie pozwala osiągnąć dobrej kontroli glikemii, wartość HbA1c>7% (przez co najmniej 3 miesiące). Oznacza to rozszerzenie dostępu do nowoczesnych terapii, które skutecznie regulują poziom glukozy we krwi nie powodując hipoglikemii i równocześnie zapobiegają groźnym dla życia i zdrowia powikłaniom. Ponadto w projekcie znalazły się obniżki dopłat pacjenta o maksymalnie 1,97 zł niektórych leków doustnych i maksymalnie kilkunastogroszowe obniżki dopłat pacjenta za niektóre paski do glukometrów.

Cukrzyca to choroba, którą diagnozuje się u coraz większej liczby Polaków. W zmaganiach z nią pomogłyby odpowiednie leki, które zmniejszają ryzyko wystąpienia groźnych powikłań, jednak nie wszystkie z nich zostały objęte refundacją bądź są objęte refundacją częściową. Cukrzyca to choroba, z którą zmaga się coraz więcej osób. Obecnie jest ona zdiagnozowana u ponad 3 mln Polaków, z czego co roku umiera około 30 tys. z powodu powikłań (głównie chorób serca i naczyń). Mogą im zapobiec odpowiednie leki, jednak nie wszystkie są refundowane przez NFZ. W Polsce stosuje się dwa rodzaje insulin - klasyczną (ludzką) i analogową. Tę pierwszą zwykle stosują pacjenci z cukrzycą typu 2. Insuliny analogowe, czyli poprawione insuliny klasyczne, są wskazane dla pacjentów, u których trudno utrzymać stały poziom stężenia insuliny, występują duże wahania poziomu cukru, zwłaszcza w nocy. Częściej zaleca się je chorym na cukrzycę typu 1. Insuliny analogowe są refundowane (częściowo) dopiero od 1 września 2013 roku. Do tego czasu Polska była jedynym krajem w Unii Europejskiej, który tych leków nie refundował. Poza tym w leczeniu cukrzycy stosuje się - w różnych skojarzeniach – doustne leki cukrzycowe będące pochodnymi biguanidu (metformina), sulfonylomocznika (PSM) oraz akarbozę. Nie są refundowane nowoczesne leki dla cukrzyków – leki inkretynowe. Preparaty te obniżają poziom cukru dopiero wtedy, gdy zaczyna on niepokojąco wzrastać. Jeśli poziom cukru będzie prawidłowy, nie będą działać. Tym się różnią do insuliny i innych starszych leków, które obniżają cukier bez względu na to, jaki jest jego poziom we krwi. Dzięki takiemu działaniu leki inkretynowe zmniejszają ryzyko wystąpienia hipoglikemii (niedocukrzenia), czyli nadmiernego spadku cukru we krwi w efekcie np. przedawkowania insuliny, a co za tym idzie – zapobiegają powikłaniom, które są z tym związane (np. udar czy zaburzenia naczyniowe). Poza tym zmniejszają apetyt i wpływają na zmniejszenie masy ciała u chorych. To kolejna różnica między tymi lekami a insuliną, która może powodować przyrost masy ciała. Za leki inkretynowe trzeba płacić od 200 do 600 zł miesięcznie. Na taki wydatek stać niewielu chorych.

W Polsce 3 miliony osób choruje na cukrzycę, co stanowi prawie dziesięć procent poppulacji. Aż 90% zachorowań dotyczy cukrzycy typu 2, której można zapobiegać! To choroba metaboliczna o złożonej i różnorakiej etiologii, która charakteryzuje się przewlekłą hiperglikemią, czyli podwyższonym poziomem glukozy we krwi. Jest główną przyczyną ślepoty, niewydolności nerek, zawałów serca, udaru mózgu i amputacji kończyn dolnych. Co 10 sekund na świecie diagnozuje się cukrzycę, a co 6 sekund z powodu jej powikłań umiera człowiek. Szacuje się, że w 2035r. na świecie liczba chorych na cukrzycę będzie wynosić około 592 miliony. Cukrzyca typu 1 zwana insulinozależną, wywoływana jest niszczeniem komórek beta trzustki, odpowiedzialnych za produkcję i wydzielanie insuliny (hormonu obniżającego poziom glukozy we krwi). Występuje głównie u dzieci i młodych dorosłych (ujawnia się do 20 roku życia). Jedynym możliwym leczeniem tej choroby jest podawanie insuliny oraz właściwe odżywianie i wysiłek fizyczny. Cukrzyca typu 2 należy do grupy chorób cywilizacyjnych, czyli determinowanych przez styl życia. Wynika z nieprawidłowego działania insuliny w organizmie (insulinooporność). Nazywana jest insulinoniezleżną lub cukrzycą wieku dorosłego, mimo iż coraz częściej dotyka także dzieci. Około 85-90% zachorowań na cukrzycę dotyczy cukrzycy typu 2. To ważne, by chorzy mieli możliwość otrzymania leków, które mogą im pomóc w codziennym funkcjonowaniu.

Prawie 5000 lat zmagań badawczych i leczniczych z jedną z najważniejszych chorób ludzkości na całym świecie cały czas stanowi dopiero wstęp do osiągnięcia ostatecznego celu, jakim jest bez wątpienia możliwość wyleczenia cukrzycy. Postępy medycyny wskazują, że jest to możliwe i coraz bliższe. Z tego powodu naukowcy poszukują nowych leków, które pozwolą lepiej kontrolować glikemię bądź zatrzymają postęp choroby. Celem pracy jest przedstawienie potencjalnych metod leczenia cukrzycy Otyłość i związany z nią przewlekły stan zapalny odgrywają znaczącą rolę w patogenezie insulinooporności. Charakteryzuje się ona przewlekle podwyższonym stężeniem prozapalnych cytokin, białek ostrej fazy oraz zwiększeniem aktywacji sygnałów prozapalnych we wrażliwych na insulinę tkankach osobników otyłych. Z czasem prowadzi do rozwoju DM2 i chorób układu krążenia. Jak wynika z badań, protektyna D1 (PD1), związek chemiczny syntetyzowany z kwasu dokozaheksaenowego DHA, zapewnia organizmowi prawidłową odpowiedź układu immunologicznego w przebiegu chorób metabolicznych. Jej właściwości polegają głównie na ograniczaniu migracji neutrofilów do ogniska zapalnego. Protektyna D1 w przedziałach nanogramowych sprzyja usuwaniu fagocytów podczas ostrego stanu zapalnego poprzez regulowanie infiltracji leukocytów, zwiększenie wchłaniania apoptotycznych granulocytów przez makrofagi in vivo oraz in vitro, a także pojawianie się fagocytów pochłaniających zymosan, czyli glukan indukujący reakcję zapalną, w węzłach chłonnych i śledzionie . Zrozumiałe jest zatem, że nieefektywna biosynteza PD1, z uwagi na niską dostępność substratu, przyczynia się do rozwoju zapalenia związanego z otyłością . Izomerem PD1 jest protektyna DX (PDX). Zmniejsza ona produkcję reaktywnych form tlenu, hamuje aktywację oksydazy NADPH i uwalnianie mieloperoksydazy z neutrofilów. Potwierdzono również, że PDX jest czynnikiem antyagregacyjnym i przeciwzapalnym poprzez hamowanie cyklooksygenazy-1 i -2 (COX-1 i COX-2). Jednakże nie ma żadnego wpływu na szlak 5-lipoksygenazy, który wytwarza czynnik chemotaktyczny — leukotrien B4. Naukowcy zasugerowali, że PDX może być czynnikiem chroniącym przed inwazją neutrofilów w przewlekłych chorobach zapalnych . White i wsp. wykazali, że PDX wywiera nieoczekiwaną aktywność w regulacji gospodarki węglowodanowej. Okazało się, że selektywnie stymuluje produkcję i uwalnianie prototypowej interleukiny 6 (IL-6) z mięśni szkieletowych. Interleukina 6 obecna we krwi kontroluje poziom glukozy poprzez sygnalizację ograniczenia produkcji glukozy przez wątrobę oraz oddziałuje w sposób bezpośredni na mięśnie, poprawiając ich wrażliwość na insulinę. By zademonstrować związek między PDX a IL-6, naukowcy posłużyli się transgenicznymi myszami, u których nie występował gen IL-6. Protektyna DX miała u nich znikomy wpływ na stężenie glukozy we krwi. W podobnych testach prowadzonych na otyłych szczurach PDX w bardzo dużym stopniu zwiększała insulinowrażliwość. Badanie przeprowadzone na tkance mięśnia szkieletowego człowieka pobranej przez biopsję wykazało 1,5-krotne zwiększenie wychwytu glukozy przy obecności IL-6 oraz jej receptora. Zaobserwowano wzrost fosforylacji kinazy białkowej aktywowanej przez AMP (AMPK), który wystąpił także w obecności insuliny. Ponadto połączenie IL-6 z jej receptorem zwiększyło w porównaniu z insuliną fosforylację kinazy mTOR. Obecność samej, pozbawionej receptora IL-6 nie wywołała wzrostu wychwytu glukozy. Potwierdzono, że uwalnianie IL-6 związane z PDX sprzyja hormonozależnemu tłumieniu produkcji glukozy w wątrobie za pośrednictwem zależnej od STAT-3 represji transkrypcji koaktywatora-1a receptora g aktywowanego przez proliferatory peroksysomów (PGC1a), karboksykinazy fosfoenolopirogronianowej (PEPCK) i glukozo-6-fosfatazy (G6Pazy). Wyniki badań na modelach zwierzęcych sugerują przyczynowy związek procesów zapalnych z otyłością i współistniejącymi z nią opornością na insulinę i DM2. Adipocyty są zdolne do syntezy i sekrecji wielu czynników zwanych adipokinami. Badania wykazały, że wytwarzanie adipokin, takich jak: leptyna, czynnik martwicy nowotworu alfa (TNF-a, tumor necrosis factor alpha), IL-6, adiponektyna i rezystyna zmienia się w otyłości, DM2 i zespole metabolicznym . Taka sama reakcja, to jest pobudzanie produkcji i uwalnianie IL-6 w komórkach mięśniowych, występuje także podczas ćwiczeń fizycznych, jednakże PDX nie wywiera korzystnego wpływu na układ sercowo- -naczyniowy . Dlatego nie można uznawać jej za formę zastępczą wysiłku fizycznego. Podsumowując, zidentyfikowano PDX jako nowy czynnik, który posiada potencjał terapeutyczny w stanie zapalnym indukowanym lipidami, hamuje wydzielanie prozapalnych chemokin i cytokin. Ponadto powstrzymuje aktywację dwóch mediatorów zapalnych insulinooporności, indukowalnej syntazy tlenku azotu (iNOS) i kinaz serynowo-tyrozynowych (kinaz JNK) . Niezbędne są dalsze badania i wykazanie przeciwcukrzycowego działania PDX u ludzi. Jedną z wielu niedogodności leczenia cukrzycy jest konieczność stosowania przewlekłej insulinoterapii, która wiąże się z kilkukrotnymi iniekcjami insuliny każdego dnia. Jednak w przyszłości problem ten może zniknąć, a to wszystko za sprawą niedawno odkrytego hormonu o nazwie betatrofina. Według Douglasa Meltona z Harvard Stem Cell Institute w Cambridge Massachusetts iniekcja betatrofiny tylko raz w miesiącu, a być może nawet raz w roku, pozwoli utrzymać aktywność komórek b trzustki, która regulowałaby wartości glukozy w osoczu na poziomie odpowiadającym temu uzyskanemu przy codziennej terapii insuliną. Komórki b trzustki wraz z wiekiem tracą zdolności proliferacyjne i w okresie dorosłości szybkość ich podziałów u gryzoni oraz ludzi jest mniejsza niż 0,5% podziałów na dzień, co w konsekwencji może prowadzić do rozwoju cukrzycy. Równocześnie te same komórki zachowują swoją zdolność do szybkiej proliferacji w odpowiedzi na stany takie jak ciąża, wysoki poziom cukru we krwi, uraz trzustki i obwodowa odporność na insulinę. Naukowcy z Meltonem na czele postanowili zbadać sygnały w komórkach b, które w okresie embrionalnym oraz noworodkowym umożliwiają ich wzmożoną proliferację. Do tego celu posłużyły im myszy. Dzięki zablokowaniu receptorów insulinowych peptydem S961 udało się uzyskać kompensacyjny wzrost poziomu proliferacji komórek b wysp trzustkowych gryzoni. Kolejne etapy badania doprowadziły do odkrycia czynnika, którego ekspresja umożliwia ten proces — okazała się nim właśnie betatrofina. Również u człowieka udało się wykryć w osoczu obecność tego hormonu, co świadczy że jest wytwarzany w jego organizmie, głównie przez wątrobę oraz w niewielkiej ilości przez tkankę tłuszczową. U myszy z kolei powstaje w wątrobie, białej i żółtej tkance tłuszczowej oraz w niewielkich ilościach w dwunastnicy, jelicie cienkim, płucach i nadnerczach. Iniekcja plazmidów tego hormonu do wątroby 8-tygodniowych myszy spowodowała 3-krotny wzrost obszaru komórek b wysp trzustkowych oraz 2-krotny wzrost poziomu insuliny w ich organizmie, a to wszystko w zaledwie 8 dni. Warto podkreślić niezwykłe działanie betatrofiny, gdyż wyłącznie komórki b ulegają proliferacji. Dzięki kolejnym badaniom udało się udowodnić prawidłową funkcjonalność komórek powstałych na skutek wzmożonej proliferacji, lepszą tolerancję glukozy w teście obciążenia glukozą oraz brak związku właściwości proliferacyjnych betatrofiny z wytwarzaniem stanu insulinooporności, który również predysponuje do wzmożonej proliferacji komórek b wysp trzustkowych. Betatrofina jest hormonem zbudowanym ze 198 aminokwasów. Jak się okazało, trzy różne laboratoria prowadziły nad nim badania. RIFL, lipasin, ANGTPL8 — to nazwy przyjęte przez te laboratoria, jednak każda z tych substancji to produkt tego samego genu związanego z gospodarką lipidową organizmu. Podwyższony poziom betatrofiny w osoczu zaobserwowano w DM2 zarówno u myszy, jak i u człowieka . Cukrzyca typu 1 (DM1, diabetes melittus type 1) oraz starszy wiek w populacji ludzi zdrowych również wiązały się z jej podwyższonym stężeniem, jednak tylko u człowieka. Eksperyment polegający na przeszczepieniu ludzkich komórek b do organizmu myszy rzucił cień na możliwą przydatność betatrofiny w leczeniu ludzi. Okazało się bowiem, że przeszczepione komórki człowieka zupełnie nie reagują na mysi hormon, w przeciwieństwie do komórek mysich znajdujących się zarówno w ich normalnej lokalizacji, jak i przeszczepionych pod torebkę nerki. Jednak, jak zauważa Stewart, wyników powyższego badania nie należy pochopnie interpretować, gdyż nie wiadomo, czy brak odpowiedzi ludzkich komórek nie wynika choćby z powodu braku możliwości pobudzenia ludzkich receptorów betatrofiny mysim hormonem. Dokładne mechanizmy kontrolujące replikacje komórek b przez betatrofinę nie są jeszcze znane. Kolejnym zadaniem naukowców będzie identyfikacja receptora betatrofin i innych potencjalnych kofaktorów lub szlaków sygnalizacyjnych, co może pomóc w wyjaśnieniu, jak wątroba i tkanka tłuszczowa współdziałają z trzustką w regulowaniu replikacji komórek b. Niewątpliwie jej odkrycie zbliża naukowców do lepszego poznania mechanizmów funkcjonowania komórek b wysp trzustkowych. Jak dotąd betatrofinę testowano wyłącznie u młodych myszy. Naukowcy chcieliby dowiedzieć się, czy równie korzystnie odpowiedzą na nią starsze osobniki. Aby zastosować ją u ludzi, potrzeba będzie jeszcze wielu lat badań, co nie zmienia faktu, że ich wyniki mogą okazać się przełomowe w terapii cukrzycy. Przeszczepy trzustki możliwe są już od kilkudziesięciu lat. Pierwszy udany zabieg tego typu na świecie wykonano w 1966 roku, 22 lata później dokonali tego również naukowcy z Polski. Jednak procedura ta wiąże się z dużym ryzykiem. Już w trakcie zabiegu enzymy trawienne produkowane przez trzustkę mogą na skutek uszkodzenia przeszczepianego narządu doprowadzić do jego martwicy. Później, w celu niedopuszczenia do odrzucenia trzustki, należy przewlekle stosować niezwykle obciążające dla organizmu ludzkiego leczenie immunosupresyjne. Wszystko to sprawia, że ten sposób leczenia zarezerwowany jest dla wąskiej grupy pacjentów. Badacze zaobserwowali również, że w ciągu 4 lat od zabiegu dochodzi do zmniejszenia objawów mikroangiopatycznych, poprawy przepływu naczyniowego oraz termoregulacji. Ponadto następuje stabilizacja retinopatii, a objawy nefropatii, neuropatii somatycznej oraz autonomiczne ulegają osłabieniu. Najczęstszym wskazaniem do transplantacji trzustki jest DM1 powikłana schyłkową niewydolnością nerek na tle nefropatii cukrzycowej. Alternatywę dla przeszczepu całego narządu stanowi transplantacja wysp trzustkowych, która pozwala przywrócić dobrą kontrolę glikemii i obniżyć zapotrzebowanie na insulinę, nawet u pacjentów chorych na DM1 z obecnymi przeciwciałami przeciwinsulinowymi. Jednak ograniczona liczba dawców i ryzyko odrzucenia przeszczepu nie pozwalają stosować rutynowo takiej procedury. Badacze skupiają się na wytwarzaniu komórek produkujących insulinę z ludzkich komórek macierzystych, lecz otrzymywane w ten sposób mogą dać początek nowotworom . Jedną z możliwych przyczyn powstawania potworniaków w badaniu na myszach była utrata zróżnicowania komórek pochodzących z zarodkowych komórek macierzystych. Niektóre raporty przedstawiają potencjał odróżnicowania komórek linii płciowej. Innym powodem mógł być brak wytworzenia czystej populacji komórek . Multipotentne komórki pochodzące z endometrium mają zdolność do różnicowania się w komórki linii mezo- i endodermalnej, co sugeruje istnienie mezenchymalnych komórek macierzystych w tej tkance, czyli tak zwanych macierzystych komórek podścieliska endometrium (ESSC, endometrial stromal stem cells). Transplantacją komórek endometrium zajęli się Santamaria i wsp. W protokole in vitro opracowali oni i ocenili ekspresję markerów komórek b wysp trzustkowych, jednocześnie określając wydzielanie insuliny. W zróżnicowanych komórkach w porównaniu z grupą kontrolną ekspresja PAX4, PDX1, GLUT2 i wydzielanie insuliny były zwiększone. Ponadto zróżnicowane komórki wydzielały insulinę w sposób zależny od glukozy, a produkcja tego hormonu została zwiększona około 10-krotnie w odpowiedzi na wzrost obciążenia glukozą od 5 do 25 mmol/l. Niemniej jednak całkowita ilość wydzielanej insuliny była rzędu μjm./ml, co sugeruje, że prawdopodobnie tylko niewielka liczba ludzkich ESSC była całkowicie zróżnicowana w komórki wytwarzające insulinę. W modelu mysim zróżnicowane komórki wszczepiono do nerek myszy chorych na cukrzycę. W ciągu 5 tygodni poziom glukozy we krwi ustabilizował się u myszy po przeszczepie komórek zróżnicowanych, zaś u myszy z cukrzycą, u których przeszczepiono komórki niezróżnicowane, wystąpiła postępująca hiperglikemia. Ponadto u myszy leczonych przeszczepieniem komórek kontrolnych rozwinęła się zaćma i stwierdzono ubytek masy ciała w przeciwieństwie do tych, które otrzymały komórki produkujące insulinę. Endometrium zapewnia łatwo dostępne, odnawialne i immunologicznie identyczne źródło komórek macierzystych z potencjalnym zastosowaniem w terapii cukrzycy. Potrzebne są dalsze badania kliniczne. Oprócz wykorzystywania komórek macierzystych podejmuje się próby przekształcenia komórek przewodów trzustkowych. Lee i wsp. przedstawili frakcjonowanie, rozwój i konwersję komórek przewodów trzustkowych dorosłego człowieka do komórek potomnych, przypominających natywne b. Komórki przewodowe dawcy oddzielono od pozostałej tkanki i założono ich hodowlę. Za pomocą wirusów wprowadzono odpowiednie geny, by przeprogramować komórki. W rezultacie nabyły one zdolności do wytwarzania i przechowywania insuliny oraz do uwalniania jej w odpowiedzi na glukozę. Właściwości te charakteryzują komórki b. Wyniki badań dowodzą, że przeprogramowanie genetyczne ludzkich komórek trzustki może być wykorzystane do zastąpienia wysepek Langerhansa u chorych na cukrzycę. Różnicowanie komórek endokrynnych trzustki zapoczątkowuje ekspresja neurogeniny 3 (NGN3). Takie NGN3-znakowane komórki mogą przekształcić się do komórek prekursorowych a lub bipotencjalnych b/d. Kolejny etap zależy od wzajemnego, hamującego oddziaływania dwóch genów. Przewaga ARX, a następnie represja PAX4, promuje linię a. Ekspresja PAX4 połączona z wygaszeniem ARX sprzyja powstawaniu komórek progenitorowych b/d. Celem badań jest zwiększenie aktywności genu PAX4.. W ostatnim czasie powszechne stały się próby wykorzystania kannabinoidów zawartych w marihuanie w terapii różnych schorzeń. W licznych badaniach, przeprowadzonych zarówno na modelach zwierzęcych, jak i ludzkich, wykazano skuteczność leczenia nierzadko wyższą od aktualnie zalecanej terapii. W grupie chorób, w których uzyskano efekt leczniczy stosowania preparatów na bazie konopi, znajdują się między innymi stwardnienie rozsiane (SM, sclerosis multiplex), reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), nieswoiste zapalenie jelit, nowotwory, terapia bólu . Badacze postanowili przyjrzeć się również wpływowi marihuany na cukrzycę. Główna wiedza na ten temat opiera się na porównaniu odpowiedzi na pytania postawione w kwestionariuszu z wynikami badań laboratoryjnych ankietowanych osób. Ankieta zawierała pytania dotyczące między innymi dotychczasowego stosowania marihuany. Jedną z takich analiz przeprowadził Penner i wsp., korzystając z danych National Health and Nutrition Survey uzyskanych od 4657 osób w wieku 20–59 lat. Wśród nich 579 paliło aktualnie marihuanę lub haszysz, 1975 paliło marihuanę, jednak nie w ciągu ostatnich 30 dni, a pozostali — 2103 osób — nie palili nigdy. Powyższe dane na temat stosowania marihuany zestawiono ze stężeniem określonych wskaźników w surowicy, na przykład insuliny, glukozy, matematycznym wskaźnikiem insulinooporności (HOMA-IR, Homeostasis Model Assessment) oraz obwodem pasa. Ustalono, że osoby, które paliły marihuanę w ciągu ostatniego miesiąca, miały w porównaniu z osobami jej niepalącymi niższe stężenie insuliny na czczo oraz obniżony HOMA-IR, a także mniejszy obwód pasa i wyższe stężenie cholesterolu frakcji HDL (HDL-C, high-density lipoprotein- -cholesterol). Jednak zależności te były słabiej widoczne u osób, które nie paliły marihuany w ciągu ostatnich 30 dni, co wskazuje na to, że jej wpływ na insulinę i insulinooporność istnieje w okresach jej palenia . Krok dalej w swojej analizie poszli Rajavashisth i wsp, mianowicie wyróżnili dodatkową grupę ankietowanych, którzy palili marihuanę bardzo często, to jest co najmniej 5 razy w tygodniu. Badacze zauważyli najniższą częstość występowania cukrzycy w grupie osób aktualnie palących marihuanę, jednak rzadziej niż 5 razy w tygodniu. Ankietowani, którzy palili częściej niż 5 razy w tygodniu, mieli zbliżoną częstość występowania cukrzycy do osób, które w ostatnim czasie nie paliły. Powyższe zjawisko próbuje się wytłumaczyć podobieństwem zależności, jaka występuje pomiędzy alkoholem a cukrzycą i zespołem metabolicznym, kiedy to niewielkie jego spożycie zmniejsza prawdopodobieństwo rozwoju wymienionych chorób, zaś większe wiąże się z ich częstszym występowaniem. Kannabinoidy obecne w marihuanie to między innymi kannabidiol i D9-tetrahydrokannabiwarin, homolog tetrahydrokannabinolu (THC). Wykazują one antagonistyczne właściwości wobec receptorów kannabinoidowych 1 (CB1R) i prawdopodobnie dzięki temu konopie działają przeciwzapalnie. Właściwości te mogą również wynikać z hamującego działania na prostaglandyny i COX. Fakt niższej częstości występowania cukrzycy u palaczy marihuany wiązany jest właśnie z działaniem przeciwzapalnym marihuany. Poza tym pacjenci z otyłością lub hiperglikemią spowodowaną DM2 cechują się wyższymi stężeniami endokannabinoidu w trzewnej tkance tłuszczowej i w surowicy niż grupa kontrolna. Aby dokładniej wyjaśnić zależności między paleniem marihuany a hiperglikemią i cukrzycą, potrzebne będą dalsze badania na zwierzętach i w dalszej kolejności na ludziach. Obecnie nie zaleca się stosowania marihuany w celu prewencji cukrzycy. Postępy w leczeniu cukrzycy dokonują się również w farmakologii. Doskonałym przykładem nowych leków są inhibibitory kotransportera glukozowo-sodowego 2 (SGLT2, sodium-glucose transport proteins) — substancje o wyjątkowym, niezależnym od insuliny mechanizmie działania. Transportery SGLT stanowią dużą grupę białek odpowiedzialnych za transport glukozy oraz jonów sodu przez błonę komórkową. Wysoka resorpcja zwrotna tego cukru za pomocą dwóch typów SGLT w kanalikach proksymalnych nerek — SGLT2 (80–90% transportu) i SGLT1 — jest niekorzystna u pacjentów z DM2. W celu zablokowania tego mechanizmu i zwiększenia wydalania glukozy z moczem opracowano nową klasę leków — specyficzne, odwracalne inhibitory SGLT2. Najnowszą substancją z opisywanej grupy jest zatwierdzona przez FDA w sierpniu 2014 roku EFZ. Lek ten cechuje przede wszystkim bardzo wysoka (ponad 2500 razy wyższa w porównaniu z SGLT1) selektywność wobec transportera SGLT2. Warto jednak podkreślić, że pomimo zarejestrowania do leczenia substancja ta wciąż musi jeszcze przejść serię dodatkowych badań, głównie dotyczących wpływu na układ sercowo-naczyniowy, możliwości zastosowania w leczeniu pediatrycznym czy oddziaływania na rozwój kości i nerek w modelu zwierzęcym. Przeprowadzone badania kliniczne dotyczyły możliwości zastosowania EFZ zarówno w monoterapii, jak i terapii kombinowanej z innymi lekami, na przykład metforminą, pochodnymi sulfonylomocznika czy insuliną. Roden i wsp. wykazali, że u pacjentów z wartościami HbA1c w przedziale 7–10% nastąpił znaczący spadek tego wskaźnika, w porównaniu z grupą przyjmującą placebo, po 24 tygodniach monoterapii EFZ. U 35% pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg i 44% pacjentów przyjmujących 25 mg EFZ wartość HbA1c spadła poniżej 7%, analogiczny spadek zaobserwowano zaledwie u 12% pacjentów przyjmujących placebo. Na uwagę zasługuje także znaczne obniżenie ciśnienia skurczowego u osób przyjmujących EFZ. Podobne wyniki stwierdzono u pacjentów z wyjściową wartością HbA1c powyżej 10% [46]. Häring i wsp. przeprowadzili natomiast badania skuteczności EFZ w terapii kombinowanej z metforminą. Otrzymane wyniki nie różniły się istotnie od tych zaobserwowanych przez Rodena i wsp. — w grupie osób z wyjściową wartością HbA1c w przedziale 7–10% spadek do wartości poniżej 7% stwierdzono u 13% pacjentów przyjmujących placebo, 38% leczonych dawką 10 mg i 39% przyjmujących dawkę 25 mg EFZ. Podobnie jak w przypadku opisywanego wcześniej badania, tu także odnotowano znaczne obniżenie ciśnienia skurczowego. Dodatkowo, w grupie około 20% pacjentów przyjmujących EFZ w porównaniu z 5% stosujących placebo zaobserwowano spadek masy ciała o ponad 5%. Zbliżone wyniki otrzymano w badaniu skuteczności EFZ w połączeniu z pochodnymi sulfonylomocznika oraz metforminą, jak również w kombinacji z pioglitazonem. Istotną zaletą EFZ, jak również pozostałych leków z grupy inhibitorów SGLT2, jest ich korzystny profil farmakokinetyczny oraz farmakodynamiczny. Na uwagę zasługuje także mała liczba działań niepożądanych, wśród których do najpoważniejszych i najczęściej występujących zalicza się hipotensję skutkującą zawrotami głowy, zasłabnięciami i pogorszeniem funkcji nerek, a także zakażenia układu moczowego oraz zapalenia jamy nosowo-gardłowej. Głównym przeciwwskazaniem do stosowania EFZ jest niewydolność nerek, ale nie zaleca się również jej stosowania u pacjentów z podwyższonym poziomem kwasów ketonowych we krwi lub moczu. Empagliflozyna jest obecnie zarejestrowana wyłącznie do leczenia DM2, choć trwają badania na temat jej potencjalnego zastosowania w terapii kombinowanej także w DM1. Dotychczasowe wyniki są obiecujące. Do starszych leków z grupy inhibitorów SGLT2 należą CFZ i DFZ. W dawkach terapeutycznych substancje te powodują wydalanie z moczem do 100 g glukozy dziennie i obniżenie jej poziomu w osoczu bez ryzyka hipoglikemii. Stosowanie DFZ powoduje spadek wartości HbA1c o 0,82% przy dawce 5 mg i 0,72% przy dawce 2,5 mg względem wartości wyjściowej po 24 tygodniach monoterapii. Podobne rezultaty obserwowano także w terapii kombinowanej z metforminą, gdzie w identycznym przedziale czasowym osiągnięto spadek wartości HbA1c o 0,67% dla dawki 5 mg i 0,82% dla dawki 10 mg w porównaniu ze spadkiem o 0,31% przy zastosowaniu wyłącznie metforminy i placebo. Obniżenie wartości HbA1c utrzymało się także po przedłużeniu badania do 102 tygodni. Skuteczność DFZ wykazano również w wielu innych badaniach, na przykład dotyczących stosowania łącznego z insuliną lub pioglitazonem. Zbliżone spadki wartości HbA1c obserwowano także w przypadku drugiego z opisywanych leków — CFZ, zarówno w monoterapii, jak i w kombinacji z innymi lekami stosowanymi w terapii cukrzycy. Innymi zaletami leczenia z zastosowaniem DFZ było zmniejszenie masy ciała, o 2,8% przy dawce 100 mg i 3,9% przy dawce 300 mg, oraz obniżenie ciśnienia skurczowego o 3,7 mm Hg przy dawce 100 mg i 5,4 mm Hg przy dawce 300 mg w porównaniu z placebo po 52 tygodniach terapii , a także modyfikacja insulinooporności, poprawa funkcji komórek b trzustki oraz zwiększenie poziomu HDL-C. Pod względem profilu farmakokinetycznego i farmakokinetycznego CFZ i DFZ wykazują znaczne podobieństwo. Oba leki dobrze i szybko wchłaniają się po podaniu doustnym, przy czym CFZ należy podać przed pierwszym posiłkiem w ciągu dnia, zaś DFZ można stosować niezależnie od przyjmowanego pokarmu. Pierwszy z omawianych leków wydalany jest z żółcią, co umożliwia jego stosowanie także w niewydolności nerek, w przeciwieństwie do DFZ, która wydalana jest przez nerki. Warto jednak podkreślić, iż obie te substancje są przeciwwskazane u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek oraz osób dializowanych. Istotne jest dobra tolerancja CFZ przez pacjentów, w tym osoby cierpiące na łagodną do umiarkowanej niewydolność nerek. Podobne właściwości wykazuje też DFZ, choć w jej przypadku, ze względu na brak metabolizmu przez cytochromy wątrobowe, możliwe jest także zastosowanie przy niewydolności wątroby, jeżeli korzyści z takiej terapii przewyższają potencjalne ryzyko. Dapagliflozyna wykazuje mniej niekorzystnych interakcji z innymi lekami, ograniczając się głównie do możliwości wystąpienia hipotensji przy stosowaniu łącznym na przykład z diuretykami pętlowymi . Najczęstsze działania niepożądane obu omawianych leków są zbliżone do obecnych przy stosowaniu opisanej wcześniej EFZ. Należą do nich przede wszystkim: częstsze infekcje układu moczowo-płciowego, nudności, zaparcia, zwiększone pragnienie, częstomocz oraz niewielka hiperkaliemia i hipermagnezemia. Dodatkowo, DFZ może wiązać się z większym ryzykiem rozwoju nowotworu pęcherza moczowego oraz częstszymi infekcjami jamy nosowo-gardłowej. Obie substancje mogą być bezpiecznie stosowane w monoterapii jako początkowy lek u pacjentów, u których ćwiczenia oraz dieta nie pozwalają na uzyskanie satysfakcjonującej glikemii, jak również w kombinacji z innymi lekami hipoglikemizującymi. ( publikacja p. Zygmunt Zdrojewicz i wsp.)